医薬品原薬・中間体製造プロセスにおけるスケールアップとトラブル対策

医薬品の製造にはGMP管理下に行うという厳しい条件がある。しかもグローバル化の中で新薬開発の競争は激しさを増すばかり。一日も早い開発や製品化を目指して企業は日夜努力を続けている。 　臨床試験のサンプルも大量に必要となることから製品化のためにはコスト削減策も加味し操作性の良い大量合成のためのスケールアップ検討が重要なポイントとなる。品質を高め、収量を上げ、確実に再現できる製造方法の開発が、これからの厳しい時代を勝ち抜いていくために求められている。 　如何に製法開発のためのスケールアップをしていくか、それらの手法を発熱、暴走反応の危険性や静電気事故といった問題点も加味しながら解説する。

1. プロセス化学とは
   1. プロセス化学の意味するもの
   2. 企業での役割と他部署との関係
2. プロセス開発の重要性と問題点
   1. 出発原料の決定
   2. 反応条件の改良
   3. 溶媒回収と効率化
   4. 溶媒の選択;クラスI,II,IIIの使い分け
   5. プロセス開発の重要性
   6. 開発ステージとサンプル供給量の関係
3. スケールアップの基礎
   1. スケールアップの基礎と予備知識
   2. コル弁と反応釜の違い
   3. ラボでの取り組み方:ラボの重要性とデータ解析
   4. スケールアップの問題点:トラブルと事故を防ぐために
4. スケールアップの問題点
   1. スケールアップのMerits
   2. 反応工程の省略化:操作性とコスト削減の為に
   3. 反応制御と操作性改良:反応の危険性を避ける為に
   4. 濾過・乾燥工程の改良と省略:大量合成を可能とするために
   5. 抽出溶媒と反応溶媒の関係:反応性と後処理の関係
   6. 試薬、試剤の変更:入手性と価格、品質
   7. 操作性のよいフローチャートとは:安全性と生産性を確保するために
5. 改正薬事法とGMP
   1. アウトソーシングとGMP
   2. 効率的なアウトソーシングとは
6. 効率化とGMP
   1. GMPの歴史と主要項目
   2. FDA-483で多い指摘とは
   3. 結晶化の問題点
   4. 濾過乾燥工程の改良
   5. 不純物の検出と対策:不純物プロファイルとは
   6. 品質の問題
7. 結晶多形
   1. 結晶多形の要因
   2. Polymorphismの確認
   3. 疑似結晶多形とその例
   4. 結晶多形の例
      • Indomethacin
      • Cimetidine
      • Ritonavirなど
   5. 結晶多形に関する留意点:多形の存在と開発方針
   6. 特許の権利化
8. 発熱・暴走反応
   1. 発熱反応の問題点:化学反応の理解と応用
   2. 反応熱測定法:DSC,TG-DTA,XRD-DSCなど
   3. スケールアップ時の発熱に関する問題点と解決策:なぜ事故は起こるのか
   4. 発熱反応の例と留意点:馴染み深い反応に秘められた危険性
   5. 事故例
9. 昇圧トラブル
10. 静電気対策
    1. 原因分析と対策:安易な取り組みは事故の元
    2. 静電気の事故例
11. スケールアップとトラブル対策
    1. NaHの取扱い
    2. 技術の伝承
    3. 危険予測の訓練
    4. トラブル解決法に見る教訓
12. 反応安全性の検討:社内組織の立ち上げ
13. 委受託製造の課題と留意点
14. プロセス化学を取り巻く環境
15. まとめ
16. Q&A

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