グローバルGMPに対応した洗浄バリデーションの実施と残留許容基準設定

医薬品製造業者での製造品目増大→設備共用化→交叉汚染リスク増大に伴い、行政の交叉汚染防止への注目度は高まっている。また、洗浄バリデーションにおける残留許容値は、健康ベース暴露限界値 (HBEL) に配慮することが要請されるようになったが、HBEL算出は容易ではなく、専門家によって行われる必要があるため経営資源に負担がかかる。その他、スワブサンプリングの仕方や回収率テストの手法等、洗浄バリデーションの実務担当者は多くの疑問や問題を抱えておられるであろう。 　本講は、こうした担当者の疑問点等について考察していく講座である。

• はじめに

1. 交叉汚染リスクへの対応が注目されている
   1. 最新GMPが求める医薬品品質システム (PQS) とは
   2. 現実世界には品質リスクマネジメント (QRM) が必要
   3. 汚染管理戦略 (CCS) が必要
   4. 交叉汚染対策に関する査察時の指摘ポイントを知る (PIC/S備忘録PI043-1)
2. 洗浄対象物に思い込みをしない
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 原薬供給業者が変われば不純物も変わる
   3. 設備材質からの溶出物・浸出物も要注意
   4. 洗浄剤、微生物も洗浄対象
   5. 乾燥終了までが洗浄バリデーション
   6. CCSの一環として洗浄バリデーションマスタープランを策定
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 長期間保管後に再洗浄すれば良い? (洗浄対象物が変わっているかも)
   2. CHTを実機で設定できる?
   3. ヒトがいれば発塵する
   4. スモークスタディの要請
   5. 環境モニタリングデータの精度は低い
   6. 床、壁の残留許容値はどう考える?
   7. 分析機器のキャリーオーバーに注意
4. 残留許容値の設定
   1. 残留許容値の考え方の歴史
   2. FourmanとMullin論文が一世を風靡
   3. 0.1%基準、10ppm基準の問題点
   4. 投与量基準から毒性発現量基準へ
   5. そもそも毒性とは
   6. ISPEのRisk Mapp (Baseline Guide) の論点とADE
   7. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインとPDE
   8. ASTM E3219-20のHBELの計算式
   9. HBEL (毒性発現量基準) の設定は専門知識が必要
   10. HBELに関する動向
5. 不純物・分解生成物の限度量
   1. ICH Q3ガイドラインの問題点
   2. 遺伝毒性不純物はどう考えるか
   3. ICH M7変異原性不純物ガイドライン
   4. 私見によるまとめ
6. 微生物 (発熱性物質) の残留許容値
7. 洗浄剤の残留許容値
   1. LD50を用いることの議論
   2. 各種洗浄剤、溶剤の紹介
8. 洗浄剤と自動洗浄 (CIP) 、手洗浄 (COP) の留意点
   1. 配管のCIPで留意すること
   2. スプレー装置で留意すること
   3. Worst case Location
   4. デッドレグは短く
   5. COPの留意点
9. サンプリング方法の留意点
   1. スワブ法の問題点
   2. サンプリング箇所の設定
   3. どこからどれ位サンプリングするか
   4. 接薬表面積の算出例
   5. その他のサンプリング法と問題点
   6. TOCによる残留確認
   7. サンプルの安定性に留意
      • Sampling Delay Time
      • Sample Holding Time
10. 回収率テスト
    1. 回収率テストの例
    2. 回収率の計算
11. 査察時の指摘事例
• 質疑応答