ニトロソアミン対応と抑制方法/リスク評価・軽減/影響評価

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第1部 大気中のNOxの挙動とNOxが関与したニトロソアミン類の生成とその抑制方法

(2026年8月19日 13:00〜14:30)

 NOx (NO、NO2、HONOなど) の性質、反応、挙動について詳細に説明する。次いで亜硝酸とアミン類の反応について、最近の知見を紹介し、環境大気中のNO2とジメチルアミンの反応によるジメチルニトロソアミンの生成を説明する。最後にニトロソアミン類生成を抑制する方法をいくつか提案する。

  1. 大気中窒素酸化物
    1. 発生と消失
    2. 濃度と1日の濃度変動
    3. 二酸化窒素と亜硝酸の測定方法
  2. 亜硝酸とアミン類の反応
    1. 亜硝酸とアンモニアの反応
    2. 亜硝酸とアミンやアミノ酸の反応
    3. 環境中における反応 – 乾燥や凍結中の反応
  3. 大気中二酸化窒素とアミノ酸の反応によるニトロソジメチルアミンの生成 – 東和薬品さんの結果
    1. 大阪と山形におけるメトホルミン医薬品へのニトロソジメチルアミン含有量の違い
    2. 大阪における製薬反応器へ導入される窒素酸化物濃度測定
    3. メトホルミン医薬品へのニトロソジメチルアミン含有量と大気中二酸化窒素濃度の季節変動
    4. メトホルミン製造モデル実験における二酸化窒素混入によるニトロソジメチルアミンの生成
  4. 最後に
    1. ニトロソアミン類生成の抑制の可能性について
    2. まとめ

第2部 添加剤を通じた製剤中のニトロソアミンリスク軽減策

〜添加剤の選択による製剤中のニトロソアミン生成リスクの軽減〜

(2026年8月19日 14:45〜15:30)

 医薬品におけるニトロソアミン生成リスクの評価は、現在、製薬業界全体における重要な課題の一つであり、新規製剤および既存製剤の双方に対して、多大な人的・時間的リソースが必要とされている。  本講演では、リスク評価の迅速化と品質向上を目的として開発されたオープンアクセスのモデリングツールについて紹介する。さらに、本ツールを用いて、低亜硝酸塩添加剤の重要性を説明する。

  1. 規制上の課題
  2. 軽減戦略の比較
  3. 事例研究:理論的なニトロソアミン生成に及ぼす添加剤の亜硝酸塩レベルの影響
  4. DFEファーマのリスク軽減への支援

第3部 製品設計におけるニトロソアミン対応

〜添加剤中の不純物及び環境中のNOxの影響評価〜

(2026年8月19日 15:45〜17:00)

 製剤中において原薬等に由来するアミン源を含む場合、添加剤中に含まれる亜硝酸塩等や製造環境中の窒素酸化物 (NOx) がニトロソ化剤として働き、N-ニトロソアミンを生成します。ニトロソ化剤の種類は多岐にわたるため個々の物質の特定と定量には多大な労力を要します。  本講座では、添加剤中に含まれるニトロソ化剤を包括的な指標である反応性NOxを用いて、製剤中でのニトロソアミン生成リスクを評価する方法及び環境中のNOxがニトロソ化に与える影響について紹介します。

  1. はじめに:医薬品におけるニトロソアミン問題の背景
    • 医薬品におけるニトロソアミン類生成の基本メカニズム (アミン源とNOx源)
    • 各種ガイドラインの動向と限度値設定の考え方
    • 製剤開発におけるニトロソアミン混入・生成の主なリスク要因の整理
  2. 製剤開発段階におけるリスクアセスメントの基本アプローチ
    • ICH Q9に基づく品質リスクマネジメントの手法
    • リスク評価の構成要素モデル化 (アミン源 × NOx源 × 反応性 × 重大性等)
    • 効率的な評価を行うためのディシジョンツリーの活用と優先順位付け
  3. ニトロソ化剤 (NOx) の新たな管理指標「反応性NOx」
    • 従来の「亜硝酸イオン個別管理」に潜むリスク過小評価の課題
    • 包括的な予測指標『反応性NOx』のコンセプトと定義
    • ジメチルアミンを用いた反応性NOxの定量・算出手法
    • シミュレーションツールを活用した製剤中ニトロソアミン推定生成量の算出
    • モデル製剤を用いた検証:反応性NOx量と実際の生成量の相関性 (NOXANA®の適用)
  4. 環境中NOxおよび外部要因がニトロソ化に与える影響評価
    • 原薬・添加剤以外の要因:製造工程における大気中・環境中NOxの影響
    • 包装材料 (ニトロセルロース含有材など) からのNOx移行リスクと生成事例
    • 保存中の温湿度条件がニトロソ化反応の進行に与える影響
  5. 品質と安全性を両立するニトロソアミン低減戦略と製剤設計
    • 従来の低減戦略 (抗酸化剤の添加) の限界と重要品質特性 (CQAs) への影響というジレンマ
    • アプローチ1:ニトロソアミン生成を抑制する添加剤 (SUPRENA®) のスクリーニングと効果検証
    • アプローチ2:UV照射による添加剤中NOxの直接的な除去技術
    • モデル製剤による抑制効果の比較 (UV照射技術 vs 既存の抗酸化剤)
  6. 総括と今後の展望
    • 「予測・回避・抑制」を組み合わせた効果的なリスクマネジメントの全体像
    • 製品品質と安全性を両立する、次世代の製剤設計へ向けて

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