抗体医薬品の糖鎖及びタンパク質エンジニアリングによる機能の改良 (2日間講座)

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本セミナーでは、より有効で安全な抗体医薬品の開発するために、関連する主な論文のデータを解説すると共にその意義について考察いたします。

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プログラム

疾患の治療において標的としての有用性が確かめられているタンパク質に対する抗体の糖鎖あるいはタンパク質の構造をエンジニアリングし、同じ標的タンパク質に対する従来の抗体医薬品と比べて有効性、PK及び安全性を高め付加価値を与えて開発する数多くの試みが行われ、多くのエンジニアリング抗体が承認されています。  そこで、本セミナーでは講師が執筆した下記の総説を基にして幅広い観点から各種エンジニアリングの原理とエンジニアリングを用いて開発された抗体医薬品の有効性、PK及び安全性の改良例について、スライド約400枚を用い概説します。このような多岐にわたる抗体のエンジニアリングについて一度にまとめて聞ける機会は稀と思われます。御関心のある企業の研究者及びCMCの担当者の皆様はこの機会をご利用ください。

  1. フコース含量を低下させるエンジニアリングによるADCC活性の促進
    1. 抗体の糖鎖のフコース含量の低下がADCC活性を促進することが明らかになった経緯
      1. Lec13細胞で産生した抗体を用いた解析
      2. YB2/0細胞で産生した抗体を用いた解析
      3. 各種グリコシル化関連遺伝子過剰発現HEK293-EBNA細胞で産生した抗体を用いた解析
      4. FUT8遺伝子ノックアウトCHO細胞で産生した抗体を用いた解析
    2. フコース含量を低下させる糖鎖エンジニアリング
      1. 一覧
      2. その他のエンジニアリング
        • GMD遺伝子のノックアウト
        • FX遺伝子のノックアウト
        • GTS遺伝子の発現、RMD遺伝子の発現
        • GDP-フコーストランスポーター遺伝子のノックアウト
        • 化合物によるフコシル化の阻害
    3. 既承認及び臨床試験中の抗体医薬品
      1. 一覧
      2. 既承認の抗体医薬品
    4. まとめ
  2. Fc領域のタンパク質エンジニアリングによるエフェクター機能の促進
    1. 本研究が行われるようになった経緯
    2. エンジニアリング
      1. S239D/I332変異
      2. G236A/I332E変異、
      3. F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L変異
    3. 既承認及び臨床試験中の抗体医薬品
      1. 一覧
      2. 既承認の抗体医薬品
    4. まとめ
  3. Fc領域のタンパク質エンジニアリングによるエフェクター機能の低下
    1. 抗体医薬品の有効性及び安全性を確保する観点から、エフェクター機能の低下が必要なケース
    2. 変異及び置き換え
      1. L234F/L235E/P331S変異
      2. Fc領域のIgG2/IgG4 Fc領域への置き換え
    3. 既承認及び臨床試験中の抗体医薬品
      1. 一覧
      2. 既承認の抗体医薬品
    4. まとめ
  4. バイスペシフィック抗体医薬品
    1. 既承認及び臨床試験中のバイスペシフィック抗体医薬品一覧
    2. フォーマットに基づいた分類
      1. 各特異性における結合部位
      2. 対称性の有無
      3. 構成する領域
        • IgG用フォーマット
          • 2つの異なる重鎖と2つの異なる軽鎖の発現により形成される可能性のある抗体
          • 異なる重鎖の会合に用いるプラットフォーム
            • Knobs-into-holes
            • SEED
            • DEKK
            • Xmab®
            • ART-Ig®
            • DuoBody®
            • CRIBTM
        • 目的とする特定の重鎖と軽鎖を選択的に組み合わせて会合させるために用いるプラットフォーム
          • orthogonal Fab
          • DVD-IgTM
          • FIT-Ig®
          • CrossMab
          • SEBA
        • 非IgGフォーマット
          • BiTE®
          • ITabTM
          • DART®
          • TrikeE®
          • Bispecific Nanobody
          • Tandem Diabody
    3. 作用機構に基づいた分類
      1. 異なる2種類の抗原をターゲッティング
        • 標的細胞に対する免疫細胞のリクルートによる殺傷
        • 二重のシグナル伝達経路の阻害
        • レセプターのブリッジングによるシグナル伝達の促進
        • 免疫チエックポイントの妨害
        • コファクターミメティクス
        • ローカリゼーション効果
        • ピギーバック
      2. 1種類の抗原の異なる2つのエピトープをターゲティング
        • 細胞膜に存在する抗原を介したシグナルに対して抑制あるいは促進的に作用
    4. 既承認の抗体医薬品
    5. まとめ
  5. バイスペシフィック融合タンパク質医薬品
    1. 既承認及び臨床試験中の医薬品一覧
    2. Tebentafusp
    3. ImmTAC®の作用機構
    4. まとめ
  6. タンパク質エンジニアリングによるFcRnに対する結合親和性の増加を介したリサイクリングの促進
    1. IgGのFcRnを介したリサイクリング機構
    2. IgGとFcRnの結合及び解離機構
    3. 細胞内に取り込まれた抗原とIgGが結合した免疫複合体の運命
    4. エンジニアリング
      1. M252Y/S254T/T256E変異
      2. M428L/N434S変異
      3. スイーピング抗体
    5. 既承認及び臨床試験中の抗体医薬品
      1. 一覧
      2. 既承認の抗体医薬品
    6. まとめ
  7. タンパク質エンジニアリングによるIgG4の半分子への解離の阻止
    1. 異なる2つのIgG4間における半分子の交換
    2. 知見1〜4
    3. 既承認及び臨床試験中の抗体医薬品一覧
    4. まとめ
  8. 抗体プロドラッグ
    1. 作用機構
    2. 抗体プロドラッグのプロテアーゼによるマスキング除去に伴う有効濃度のシフト
    3. 臨床試験中の抗体プロドラッグ
    4. まとめ
  9. B細胞結合抗体のタンパク質エンジニアリングによるFcγRIIbに対する結合促進を介したB細胞の機能抑制
    1. 機構
    2. Obexelimab
    3. AIMab7195
    4. まとめ
  10. Fc領域のタンパク質エンジニアリングによるFcRnへの結合促進を介した自己抗体のリサイクリングの競合的な阻害
    1. Efgartigimod
    2. まとめ

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