一変・軽微変更の判断基準・承認齟齬・回収リスクを未然に防ぐ実務と教育の工夫

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本セミナーでは、軽微変更/一変申請に関する通知・Q&A、軽微変更と一変申請の違い、実際の事例から変更管理の注意点、対処法、変更管理と生産対応の関係、不要な顛末書提出/製品回収を未然に防ぐポイント、最近の指摘事項、齟齬を見つけるための査察について、豊富な事例を基に分かりやすく解説いたします。

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改正GMP省令において、製造販売承認書との齟齬防止が盛り込まれた。製造とは試験検査も含むため、従来良かった代替試験法での製品回収も多く起きている。製販だけでなく製造業として製造に関する一変申請・軽微変更が重要になってくる。GMP/GQPに携わる人には基礎知識として求められている。それ以外、購買、生産管理、研究開発のCMC部署も関係があり、知らないと欠品や新製品の承認遅れなど大きな問題を起こしてしまう。  全医薬品を対象に行った製造販売承認書の「一斉点検」の結果、対象3万2466品目中、全体の約7割に当たる2万2297品目に、軽微変更届が必要な相違が認められた。この結果を受け厚労省は同日付で、法令順守の徹底を求める通知を発出し、相違があった品目を持つ479社に口頭での注意や顛末書徴収などの行政指導を行った。その後、当局の査察では製造販売承認書との齟齬の有無にも重点を置き、無通告査察を開始、強化を行っている。  そのような状況下、某原薬メーカーにおいてMF/製造販売承認書に記載のない海外原薬が使用され、製造・業務停止の処分があったが、その原薬を使用した製品は回収にはならなかった。GQP省令は原薬メーカーをきちんと指導する製造販売業者の責任を問うており、一斉点検で不備があった製販は顛末書で「二度と起こしません。毎年、製造販売承認書と実際の齟齬を確認します」と約束している。このケースは、その約束が果たせなかったことにもなる。その対応についても説明する。  その後も多くの製造所で製造販売承認書との齟齬が内部告発/無通告査察/自主点検/GMP適合性調査で見つかり、製品回収や改善命令が起きている。審査管理課もこれは今の仕組みに問題あるからと認識し、欧米の中程度変更の通知を出すなど様々な変更を試行錯誤している。これらについても紹介する。  防ぐためには、先ずは知ること、そしてPDCAの確認、実践することである。知ることは多くの実際の事例から学べるようにしている。製販だけの問題ではなく、製造所、研究開発、購買や生産管理にも関わる問題であることを学びから知って、製造販売承認書との齟齬防止による製品回収リスクを下げることが患者様や医療関係者への重要な役目になっている。  他社から学ぶことがいかに大切か。本セミナーでは軽微変更一変の基礎的な理解とそのトラブル事例、そしていかに齟齬を見つけ早く対応するかの対策を事例を紹介しながら紹介する。

  1. 一斉点検の背景と対応
    1. 問題になったケース (K工、N工、C製薬など続々齟齬)
    2. 品質に影響があった齟齬
    3. 一斉点検に関する当局の指示
    4. 一斉点検の見直しとその結果と当局の対応
    5. 予測される今後の対応
      • 繰り返す製造販売承認書との齟齬
      • 改善命令
      • 齟齬による製品回収
    6. 無通告査察の実際の事例とその対応
      • 無通告査察の通知
      • 無通告査察の指摘事項
      • 無痛広告査察に備えて
    7. 無通告査察のさらなる徹底 (性悪説で実施) &実施報告
      • 無通告査察の報告
      • 新任の監麻課超の考え
    8. オレンジレター
  2. 改正薬事法の一変申請・軽微変更
    1. 関係する通知/事務連絡
    2. 迅速一変申請
    3. 医療用医薬品等の承認申請等に関する質疑応答集 (Q&A)
    4. 一変申請すべきところを軽微変更届による製品回収
    5. 保管業のみは許可から届け出へ
    6. 試験方法の一変事項と軽微変更
    7. 欧米変更管理
    8. PMDAによるディシジョンツリー
    9. 製法変更時の手続きに「中等度変更事項」の導入
    10. 製法変更時の手続きに「中等度変更事項」Q&A
    11. 後発医薬品の製造販売承認書と製造方法及び試験方法の実態の整合性に係る点検における相違の考え方について
    12. 相違についての考え方、追加含む
    13. 承認書の相違のチェックリスト (PMDA)
    14. 簡便法におけるフィルアップ法と一定量
  3. 製造販売承認書の記載方法
    1. 原薬/製剤の製造所/試験/保管場所の記載
    2. 製造方法の記載 (一変/軽微事項)
    3. 一変申請事項と軽微変更届の記載の混乱
    4. 医療用医薬品の承認審査から見た課題 (PMDA)
  4. 一変申請・軽微変更届の変更管理
    1. 薬事対応 (一変/軽微) の判断
    2. 一変申請・軽微変更届時のデータ準備
    3. 一変判断に迷った時の対応
    4. 海外変更が伴う場合
    5. 会社買収に伴う変更と入荷 (海外の場合) の注意事項
    6. 変更実施後の評価とフォロー
    7. 試験方法の変更 (日局対応含む)
    8. 製造販売承認書管理ソフト (Open – Approvalを使って)
  5. 製造所と製造販売業者の関係 (GMP⇔GQP)
    1. 変更管理/連絡の関係
    2. 取決事項
    3. GMP査察での確認
  6. 一変申請・軽微変更届でのミスに伴う対応
    1. 製造販売承認書記載事項との齟齬発見時の対応
    2. MF業者の薬事対応のミスに伴う製造販売業者の対応
    3. 一変申請・軽微変更の失念/判断ミスの対応
    4. 当局に提出する顛末書記載等について
    5. 軽微変更と判断し、後日当局が一変と判断し製品回収 (2022/9/27)
  7. 迅速一変申請での製造所追加
    1. 迅速一変申請の条件
    2. 製造プロセス、製造装置が同じかどうかの判断
    3. 軽微変更&軽微変更による、一変事項代替
  8. 製造時の一変事項逸脱時の対応事例
    1. 当局の査察による指摘事項
    2. 品質の評価/根拠データ収集
    3. 当局対応
  9. 一変申請・軽微変更届の失念/判断ミスの事例
    1. 保管場所の掲載漏れ
    2. MF業者のMF変更判断ミスに伴う製造販売業者の対応
    3. 一変申請失念に伴う変更管理不備の対応
  10. 製造方法の記載に関する当局の要求事項とその事例
    1. 医療用医薬品の承認審査から見た課題について (PMDA)
    2. 承認申請書記載例解説 (厚生労働科学研究費補助金)
    3. よくある照会事項 (奈良県)
    4. 照会事項対応事例
  11. 一変承認時の新旧製品切り替え
    1. 通知
    2. Q&A
    3. 日局変更・新規収載時
  12. 事例から学ぶこと
    1. 何が問題か
    2. 判断ミスを失くす
    3. 県の対応
    4. 製造販売会社の対応
    5. 製造販売承認書の齟齬事例から学ぶ
      • 山口県の製造所
      • 福井県の製造所
      • 富山県の製造所
      • 徳島県の製造所
      • 兵庫県の製造所
      • 福井県の製造所
      • 石川県の製造所
      • 富山県 (2) の製造所
      • 秋田県の製造所
      • 輸入の製造所
      • 京都府の製造所
      • 福岡県の製造所
      • 埼玉県の製造所
      • 北海道の製造所
      • 富山県の製造所
  13. 医薬品の品質に係る承認事項の変更に係る薬事手続き
    1. 事前確認簡易相談
  14. GMP省令改正等における製造販売承認書齟齬防止
    1. GMP省令/逐条解説/2022年GMP事例集
    2. 齟齬のチェック方法
    3. 齟齬防止の歯止め (日常管理)
    4. 教育訓練 (実例で学ぶ)
  15. 偽造を見つけるための査察 (PMDAが行うと想像される項目)
    1. 逸脱/OOSなどの事例を深堀する
    2. 日付に注目する
    3. サイン日の出社を確認する
    4. 紙の白さに注目する
    5. 収率に注目する
    6. 試験から出荷までの製造工程を一貫して記録を見る
    7. 作業者に個別ヒアリングを行う
    8. プラントツアー時に現場の記録等を確認する
    9. 倉庫の原料を確認する
    10. 倉庫の入荷ログ (リスト) を確認する。
    11. 生データを確認する
    12. サンプリングではなく全てのロットを確認する など
      Closeな質問でなく、Openな質問をして相手に話させる
  16. 変更管理において重大なミスをなくすために
    1. 変更管理担当者並びに品責の教育/訓練
    2. 製造方法記載の手引き (SOP兼研修資料)
    3. 製造所の変更管理の確認 (特に海外製造所)
    4. 変更提案のフォロー管理 (PDCA)
    5. 5H (初めて、変更、久しぶり&犯罪、普段と違う)
  17. PMDAの無通告査察で指摘される前にQCの試験法などについて確認したいこと
    1. 試験の齟齬による回収
    2. 齟齬確認のポイント
    3. 代替試験を承認書で行ったら規格外により製品回収
  18. 人が創る品質/Quality Culture

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