創薬における薬物動態研究で遭遇する問題点・疑問点

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本セミナーでは、創薬における薬物動態研究で遭遇する問題点・疑問点として、臨床投与量の推定、経口投与での標準的なAUC、 クリアランス予測において、単純な予測法と複雑な予測法どちらを使えばよいか、in vitro結果が、そのままin vivoで反映されると考えてよいか、ラットの結果を使っていいのか? サルの方がいいか? トランスポーターの重要性等について詳解いたします。

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創薬から開発まで非臨床薬物動態研究に携わって30年、“どうすれば効率的に薬物動態研究を進めることができるのか?“を考えてきました。創薬ステージといっても、リード化合物から最適化を行う初期と候補品を絞る後期では、検討項目も異なってきます。臨床で治療効果があるものであれば、必ずしも良い薬物動態を示さなくても、薬になるのですが、用量が高くなったり、頻回投与になったり、薬物間相互作用があったりすると、臨床使用で問題が生じるリスクがでてきます。  このようなことを回避するために、非臨床では、in vitro試験結果や動物試験結果から臨床での薬物動態を予想しながら進めていくことになります。そこで、出てくる疑問点としては、

 それらの疑問を解決するために行ってきた検討、論文情報、承認薬の情報 (2010年〜2023年承認薬) から導かれる相場観と薬物速度論的なモデルによる解釈について紹介します。あくまで個人的な意見であり、より効率的な検討スキーム試験の策定やクライテリア設定の参考の一助になれば幸いです。

  1. 臨床投与量を推定するにはどうすればいいか?
    1. 理想的な薬物動態プロファイルの設定
    2. 有効血漿中濃度の推定
    3. 最高血漿中濃度の設定
    4. 投与回数の設定
    5. 薬物間相互作用リスク評価について
  2. 吸収、単回PK試験
    1. 経口投与での標準的なAUCは?このAUC大きい、小さい?低バイオアベイラビリティはAUCからわかる。
    2. 肝アベイラビリティを求める際の論文報告の肝血流速度は妥当な数字か?
    3. 血液血漿濃度比 (Rb値) 、測る必要がある場合、なくても何とかなる場合。
    4. Rb値の種差
    5. 創薬におけるデコンボリューションの吸収評価における有用性
    6. Caco-2試験あるいは動物試験の結果からFaを予測するのか、吸収速度定数を求めるのか?
      effective permeability (Peff) を求めるのか?
  3. クリアランス予測
    1. クリアランス予測、単純な予測法と複雑な予測法どちらを使うか?
    2. 動物からの予測とPBPKモデルのメリットとデメリット
    3. 動物からの予測、体表面積補正、simple allometry, single species allometry, rule of exponent, FICM、どれを使えばよいか?
    4. ミクロソーム代謝からのクリアランス評価の問題点
  4. 血 (血漿) 中濃度推移の予測
    1. PBPKモデルを使わないといけないこと、使わなくても問題ないこと
    2. 血漿中濃度推移を予測する方法 (Dedric、Wajima、PBPK、コンパートメントモデル) は?
      経口投与ではどのように予測するのか?
    3. 分布容積の予測、動物からとin silico予測
    4. 小腸代謝の計算はどうすればいいのか?予測法の利点と問題点

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