造粒・打錠プロセスにおけるトラブル対策とスケールアップの進め方

錠剤製造において、重要な製剤技術は、造粒、粉粒体の圧縮等である。 　本講演では、攪拌造粒および流動層造粒のメカニズムとその試作事例をもって操作条件による造粒の物性への影響を解説する。次に、錠剤は、粉体を高圧で、しかも高速で圧縮することによってつくられる。 　このような条件下では、錠剤内部における粉体密度に不均一化を生じる。このことが打錠障害を惹き起こす原因になっていると考えられている。 　そこで、粉体の圧縮メカニズム、それぞれの打錠障害を起す原因とその改善法、打錠用顆粒の適正なつくり方について解説する。さらに、製剤化のスケールアップについても触れたい。

1. 適正な打錠用顆粒の製造法
   1. 打錠用顆粒として適切な造粒粒度
   2. 各製造法で得られた顆粒の錠剤硬度の比較
   3. 造粒の定義
   4. 原料物性と顆粒物性
   5. 原薬物性の改質
   6. PL値 (可塑限界)
   7. PL値の簡易測定法
   8. 攪拌造粒のメカニズム
   9. 攪拌造粒の事例
      • 攪拌羽根および解砕羽根の回転数等の影響
   10. 流動層造粒のメカニズム
   11. 流動層造粒の事例
       • 噴霧速度
       • 噴霧空気圧
       • 噴霧液量
       • 熱風温度等の影響
   12. 攪拌造粒および流動層造粒の造粒制御
   13. 造粒法と結合剤添加方法による錠剤硬度
   14. 直接打錠法での賦形剤の選択
   15. 湿式打錠法での賦形剤の選択
2. 粉体の圧縮機構および打錠障害とその改善法
   1. 粉体の圧縮メカニズム
   2. 走査型電子顕微鏡でみる粉体の圧縮
   3. 粉体の圧縮性評価
   4. 打錠で要求される要素と要因
      • 粉体の流動性
      • 錠剤の含有水分
      • 圧力伝達と応力分布
      • 抜き出し力と側圧
   5. 主な打錠障害
      • キャッピング
      • ラミネーション
      • スティッキング
      • チッピング
      • ピッキング など
   6. キャッピングの機構および評価法とその改善方法
   7. スティッキングの機構および評価法とその改善方法
   8. 滑沢剤の効果 (滑沢剤の評価法)
   9. 滑沢剤の混合時間と展延状態
   10. 外部滑沢打錠法と内部滑沢法との比較
   11. 打錠用杵臼と損傷
   12. 金型セットにおける留意点
   13. 打錠機の金型 (杵) の管理方法と寿命
   14. 杵の耐圧性
3. 錠剤の製造における効率的なスケールアップの進め方
   1. 打錠におけるスケールアップでの問題点
   2. 製造工程と品質特性およびその変動因子の特定 (小型機での製剤化検討)
   3. 各工程で使用する製造機の機種の選定 (製造コストも考慮して)
   4. スケールアップの検討 (小型機に対応した大型機を用いた検討)
      1. 小型機での操作条件を大型機に適応する場合
         • 混合工程:V型混合機ではフルード数を一定とする。
         • 造粒工程:攪拌造粒では攪拌力または、フルード数を用いてスケールアップする。
         • 打錠工程:総圧縮時間が同じになるように打錠速度を設定する。
      2. 各工程の粉体挙動からみたスケールアップの考え方
         • 混合工程:移動混合、せん断混合、拡散混合
         • 造粒工程:流動層造粒では造粒中の造粒物の水分量が重要
         • 乾燥工程:乾燥過程と乾燥速度曲線
         • 混合工程 (打錠前) :滑沢剤の粉粒体表面での展延状態
         • 打錠工程:打錠用顆粒の強度と錠剤硬度
   5. 各工程でのスケールアップにおいて発生するトラブル解決法
      • 粉砕工程:粉砕時の発熱
      • 混合工程:密度差がある粉体の混合および微量混合の留意点
      • 造粒工程:流動層造粒における含量均一性の確保
      • 混合工程 (打錠前) :実験機と同一物性の錠剤が得られるよう生産機での混合時間を設定する。
      • 打錠工程:スケールアップにおける打錠障害と対応
      • コーティング工程:コーティングの均一性が得られるようバッフルの種類の選択、コーティング時間を設定する。
• 質疑応答・名刺交換