結晶多型の基礎と多型制御結晶化技術およびトラブル対策

同じ構造の化合物であっても、結晶型の違いにより、粉体の分散性、安定性などの物理的性質や科学的性質が異なることが知られています。化学品・医薬品の世界では安定な結晶多型が突然出現し、それまで普通に得られていた結晶が析出しなくなるという不思議な現象があります。 (Disappeared polymorphism) これにより事業の存続さえ危ぶまれる非常事態が発生することがあります。また新たな結晶多型を発見することにより、化合物の特許有効期間を延長することができる場合もあります。このように化学品医薬品事業を行う者は、開発段階で結晶多型検討の上、一つの結晶多型を選択し、生産段階では多型を制御しながら目的物を生産することが求められます。 　化学品・医薬原薬のプロセス開発担当者の多くは化学を専門とし、物理学の範疇に入る結晶形、結晶多型については苦手にしていることが多いと思います。そこで結晶多型の検討を行っている研究者やこれから検討しようとしている研究者のために、本講演では、以下の項目について、詳細に解説していきます。

1. 結晶多型概論: 概論
2. 結晶化の基礎
   1. 溶解度曲線と結晶多型
   2. Van’t Hoff プロットと結晶多型
   3. 溶解度測定方法
   4. 核形成基礎理論
   5. 表面エネルギーとinduction time
   6. Disappearing Polymorphism と事件
      1. Disappering polymorphism
      2. Ranitidine
      3. Ritonavir
      4. Paroxetine hemihydrate
      5. Rotigotine
      6. DMP-543
      7. LAB687
3. 結晶多型の分析機器による区別
   1. X線小角散乱XRD
   2. DSC
   3. Raman, IR
   4. ATR-IR
   5. 集束ビーム反射測定法 (FBRM)
   6. 粒子画像測定装置 (PVM)
   7. その他の機器
4. 結晶多型の研究例
   1. Sulfathiazole form I〜V
   2. Isonicotinamide
   3. Theophyline Form IV
5. Generic 開発と結晶多型
   1. 規制当局の対応
   2. 製剤化途中での結晶多型転移
6. 結晶多型のスクリーニングと共結晶
   1. インダクションタイムと結晶化方法
   2. HTSスクリーニング
   3. Capillary 結晶化
   4. 共結晶
7. 多型制御結晶化法
   1. 冷却晶析
      1. バッチ晶析の基礎
      2. セミバッチ晶析の基礎
      3. 連続晶析の基礎 (MSMPRとCOBC)
      4. 多型の制御結晶化
   2. 溶媒混合晶析
8. 結晶多型トラブルとその対策
   • トラブル
   • 対策
9. まとめ
10. 質疑応答