打錠時に発生するキャッピングやスティッキングなどの打錠障害をクリアーすることが、錠剤化において重要な製剤化技術である。
錠剤は、粉体を高圧で、しかも高速で圧縮することによってつくられる。このような条件下では、錠剤内部における粉体密度に不均一化を生じる。このことが打錠障害を惹き起こす原因になっていると考えられている。
また、打錠は前工程の混合、造粒工程で不具合があった場合、高い品質の錠剤を確保するために最新の打錠システムをもっても解決することは難しいとされている。
そこで、本講演では、粉体の圧縮メカニズム、それぞれの打錠障害を起す原因とその改善法、打錠用顆粒のつくり方について解説する。さらに、製剤化のスケールアップと錠剤への異物混入と対策についても触れる。
- 粉体の圧縮機構および打錠障害とその改善法
- 粉体の圧縮メカニズム
- 走査型電子顕微鏡でみる粉体の圧縮
- 粉体の圧縮性評価
- 打錠して数時間経過後の錠剤硬度変化
- 打錠で要求される要素と要因
- 粉体の流動性
- 錠剤の含有水分
- 圧力伝達と応力分布
- 抜き出し力と側圧
- 主な打錠障害
- キャッピング、ラミネーション
- スティッキング、チッピング、ピッキング
- バインディング、またはダイフリクション
- 刻印の島抜け
- ダブルパンチ、ダブル刻印
- 打錠用粉粒体のターンテーブルへの固着
- キャッピングの機構および評価法とその改善方法
- キャッピングを防止する添加剤
- スティッキングの機構および評価法とその改善方法
- 打錠障害を防止する賦形剤と造粒法の選択
- 滑沢剤の効果 (滑沢剤の評価法)
- 滑沢剤の混合時間と展延状態
- 外部滑沢打錠法と内部滑沢法との比較
- 打錠用杵臼と損傷
- 金型セットにおける留意点
- 打錠機の金型 (杵) の管理方法と寿命
- 杵の耐圧性
- 適正な打錠用顆粒の製造法
- 日米における打錠用顆粒の製造法
- 各製造法で得られた顆粒の錠剤硬度の比較
- 打錠用顆粒として適切な造粒粒度
- 造粒の定義
- 原料物性と顆粒物性
- 原薬物性の改質
- PL値 (可塑限界)
- PL値の簡易測定法
- 攪拌造粒のメカニズム
- 攪拌造粒の事例 (攪拌羽根および解砕羽根の回転数等の影響)
- 流動層造粒のメカニズム
- 流動層造粒の事例 (噴霧速度、噴霧空気圧、噴霧液量、熱風温度等の影響)
- 攪拌造粒および流動層造粒の造粒制御
- 造粒法と結合剤添加方法による錠剤硬度
- 錠剤の製造における効率的なスケールアップの進め方
- 打錠におけるスケールアップでの問題点
- 長時間運転によるキャッピングの発生
- スケールアップによる滑沢剤量の影響
- 打錠機の回転盤速度と錠剤硬度
- 製造工程と品質特性およびその変動因子の特定 (小型機での製剤化検討)
- 各工程で使用する製造機の機種の選定 (製造コストも考慮して)
- スケールアップの検討 (小型機に対応した大型機を用いた検討)
- 小型機での操作条件を大型機に適応する場合
- 混合工程:V型混合機ではフルード数を一定とする。
- 造粒工程:攪拌造粒では攪拌力または、フルード数を用いてスケールアップする。
- 打錠工程:総圧縮時間が同じになるように打錠速度を設定する。
- 各工程の粉体挙動からみたスケールアップの考え方
- 混合工程:移動混合、せん断混合、拡散混合
- 造粒工程:流動層造粒における造粒物粒子径のリアルタイム測定
- 乾燥工程:乾燥過程と乾燥速度曲線
- 混合工程 (打錠前) :滑沢剤の粉粒体表面での展延状態
- 打錠工程:打錠用顆粒の強度と錠剤硬度
- 各工程でのスケールアップにおいて発生するトラブル解決法
- 粉砕工程:粉砕時の発熱
- 混合工程:密度差がある粉体の混合および微量混合の留意点
- 造粒工程:流動層造粒における含量均一性の確保
- 混合工程 (打錠前) :実験機と同一物性の錠剤が得られるよう生産機での混合時間を設定する。
- 打錠工程:スケールアップにおける打錠障害と対応
- コーティング工程:コーティングの均一性が得られるようバッフルの種類の選択、コーティング時間を設定する。
- 錠剤の異物混入による外観不良低減
- 錠剤への異物混入と対策
- 昆虫
- 人体、衣類、書類、備品から混入する異物 (毛髪、傷テープ、糸くずなど)
- 打錠機から混入する異物 (油塵物質、フエルト片、ペンキの剥離など)
- 国内の苦情事例
- 医薬品回収の原因
- 錠剤の異物汚染特性要因図
- 毛髪の混入防止管理
- 持込防止対策
(服装条件や毛髪除去作業手順など網羅した入退室基準を定める)
- 防虫対策
- 昆虫相調査
(捕獲された昆虫を同定し、虫の分布状態、発生場所、発生原因、侵入箇所などを推定)
- 侵入経路別グループと防虫対策等
- 異物混入の原因と対策