実際に起こったトラブル事例から学ぶ解決策の考え方、スケールアップ・ダウン検討および実験計画の具体的な進め方

医薬品、化学品開発の最終目標は商用生産にある。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程では絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅なプロセスの変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。スケールアップ検討ではプロセスに応じた実験計画を組む必要がある。実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成され、実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすれば必要なデータを効率的に集めることができるか?」と言える。 　本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。

1. 医薬品 (原薬、中間体) 、化学品の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
2. 小スケールとスケールアップの相違点
   • 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
3. 合成法、合成ルートの設定、考え方
4. スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目 (安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他) とその対応策
5. 実験計画法による効率的なデータ収集
   1. スケールアップを前提とした実験計画の考え方
   2. スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
      • 事例1:プロセスの短縮 (7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮。)
      • 事例2:過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
6. スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
   1. 開発初期 (実験室〜10Lスケール) の事例
      • 転位反応:1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。 (反応機構の理解)
      • アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。 (中間体の安定性)
      • カラム分離工程の回避:前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。 (結晶性誘導体)
      • ピリジン・無水硫酸錯体 (硫酸エステル化剤) の合成:吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。 (目的物の物性の理解)
      • ペントキシフィリン中間体の製法検討:文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。 (反応の理解)
      • 抗生物質の側鎖の製造:新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。 (安全性は変えられない)
      • 五塩化リンによるクロル化プロセス:溶媒を変更したら反応が進まなくなった。 (結晶多形の影響?)
      • アルキルホルムイミデート類の合成:青酸ガスを使用しなければならない。 (反応の理解)
      • エステルの選択 (アミノチアゾール誘導体) :メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点 (物性) を確認、合理的な合成法に至った。 (実験して初めて違いがわかる)
   2. パイロット試作 (200〜500Lスケール) での事例
      • ジクロルアセトニトリルの製造:設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。 (反応の理解)
      • アミノチアジアゾール誘導体の製造:設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。 (目的物の安定性評価法)
      • 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。 (中間体の物性は変えられない)
      • アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。 (必ず原因があり、対策がある)
      • 臭素化プロセスのスケールアップ:パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
      • 撹拌速度の影響:アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。 (不均一反応の考え方)
      • 結晶多形の同等性:外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。 (規格設定の重要性)
   3. パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
      • 微量の添加剤の影響:2工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。 (微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
      • PhaseIII試験終了後の製法変更:爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できないうちにPhaseIII試験が終わってしまった。 (反応の仕組みの理解)
      • 目標規格の原料が手に入らない:商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。 (原料調査の重要性)
      • 設備変更して反応の本来の姿がわかった:パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。 (原料中の強熱残分の影響)
      • アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。 (安定型と準安定型)
      • キャンペーン生産:スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。 (種晶の影響)
      • 溶媒回収できる条件でプロセスを設計:溶媒回収しないと採算が合わなくなった。 (発想の転換)
      • 残留溶媒の規格:商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。 (溶媒和物)
      • 出発原料の製法に伴う問題 (製法に伴う異性体混入の可能性)
   4. 商用生産開始後の事例
      • 収量低下の逸脱:原料の溶解時間の影響 (原料と溶媒の相互作用)
      • 技術移転:季節の影響まで考えていなかった。 (湿度の影響)
      • 原料の純度をアップ:高純度の原料に切り替えた途端に逸脱 (不純物除去の仕組み)
      • 乾燥時間の管理:順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。 (水和物の考え方)
• 質疑応答