洗浄バリデーションの基礎と残留許容値、回収率設定の科学的根拠の示し方

高薬理活性薬の上市増加とともに、交叉汚染リスクに関わる行政の注目度は高くなり、例えばPIC/S備忘録 (PI043-1 2018年7月1日) 等が発出されている。これに合わせ、交叉汚染リスクに深く関わる洗浄バリデーションについても、洗浄後の残留許容値は毒性データに基づく健康ベース暴露限界値 (HBEL) が提唱され、EMAの「共用施設における健康への影響に基づく曝露限界の設定ガイドライン」、ASTM3219-20、ICH Q7Mガイドライン等が発出されている。 　しかし、HBELの算出は容易でないなど実務担当者は多くの悩みを抱えているのではないであろうか。 　本講は、洗浄バリデーションの実務者として知っておくべき基礎知識と最近の動向を教示すると共に、実務上の諸課題についてどう対処するか、演者の経験を踏まえつつ受講者と一緒に考えていこうという講座である。

• はじめに

1. 交叉汚染リスクへの対応が注目されている
   1. 最新GMPは企業の主体的活動を要請
   2. 要請されているPQS (医薬品品質システム) とは
   3. 汚染管理戦略の構築が必要
   4. 行政のアドバイス (PIC/S-GMP 第五章製造)
   5. 行政の視点 (共有設備内の交叉汚染に関するPIC/S備忘録)
   6. 非接薬部への配慮が必要
2. 洗浄対象物に思い込みをしない
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 洗浄剤、微生物も洗浄対象
   3. 乾燥終了までが洗浄バリデーション
   4. 非日常的作業後の洗浄にも留意
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 厄介なのはCHTの設定
   2. CHTを実機で設定できる?
   3. ヒトの行動を管理しないと予期せぬ汚れが発生するかも
4. 残留限度値の設定
   1. FourmanとMullin論文の影響
   2. 0.1% (1/1,000) 基準とその問題点
   3. 10ppm基準とその問題点
   4. 0.1%基準とその問題点
   5. 目視限界基準
   6. Risk MaPPが提唱した毒性データの活用とその論点
   7. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインが主導へ
   8. 毒性はどうやって評価?
   9. 毒性発現臓器 (組織) は物質により特徴が
   10. 動物種で感作性に差がある
   11. 動物データの人への外挿による問題
   12. HBEL (健康ベース暴露限界値) の設定は専門知識が必要
   13. 査察官はHBEL値の妥当性を評価できる?
   14. HBELに関する動向
   15. ベンチマークドーズ法
   16. 毒性試験 (動物虐待) の見直しも
5. 不純物・分解生成物の限度量
   1. ICH Q3ガイドラインを適用できない遺伝毒性不純物はどうする
   2. 原薬中間体や開発初期段階の化合物はどうする
   3. ICH M7 (変異原性不純物) ガイドライン
6. 微生物 (発熱性物質) の残留限度値
7. 洗浄剤の残留限度値
   1. LD50からのNOELの算出
   2. LD50を用いることの議論と最新動向
8. 洗浄剤とCIP、COPの留意点
   1. 汚れの種類
      • 付着汚れ
      • 皮膜状汚れ
   2. 洗浄剤選定の留意点
   3. どのような洗浄剤・溶剤が使われているか
   4. 陰イオン系、陽イオン系、非イオン系、両性界面活性剤の概要
   5. アルカリ性、酸洗浄剤の概要
   6. CIP/COPの留意点
   7. 洗浄しにくい箇所 (Worst case Location) の例
9. サンプリング方法の留意点
   1. スワブ法はどの部位を拭き取るかが問題
   2. サンプリング箇所の設定例
   3. どこからどれ位サンプリング?
   4. 接薬表面積の算出例
   5. スワブ材/抽出液の選定
   6. サンプルの安定性に留意
   7. その他のサンプリング法
10. 回収率テスト
    1. 回収率テストの実施例
• 質疑応答