ICH M7に則った変異原性・ニトロソアミン類不純物の評価・管理/許容摂取量設定と当局対応

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第1部 ICH M7ガイドラインに則ったエキスパートジャッジを含めた変異原性評価及びニトロソアミン類不純物のリスク評価と管理に関する最新動向と当局の考え方

(2023年5月12日 12:45〜15:15)

 ICH M7ガイドラインで求められる不純物の変異原性評価ではQSAR評価に加えてエキスパートジャッジが可能だが、エキスパートの経験や知識に大きく依存する。本講演ではモデル化合物を用いたエキスパートジャッジの事例並びにリードアクロス手法で考慮すべき点を解説する。また、ICHM7 (R2) ガイドラインがStep4に到達していれば、その内容と背景についても解説をする。  サルタン系医薬品へのニトロソアミン不純物の混入に端を発した医薬品の一斉点検が2021年10月に国内でも通知され、リスク評価に関するQ&Aが2022年12月22日に発出された。欧米でもニトロソアミン不純物の対応が進行中で、規制と業界の対話が行われているのでその内容を紹介する。本通知の対応は2023年4月で完了していると思われるが、開発品目についても引き続きリスク評価が必要と考えられるので、この点についても期待される対応を紹介する。

  1. 不純物の遺伝毒性評価フロー
    1. 文献調査
    2. QSAR評価
    3. 結果解釈
    4. クラス分類
    5. クラス3化合物の対応 (管理) 方法
  2. Expert Judgmentの活用
    1. Overview
    2. リードアクロス手法について
    3. 事例紹介
  3. ICH M7ガイドラインQ&A及びAddendum
    1. 背景、現状及び今後の予定
    2. Q&Aについて
    3. Addendum化合物について
  4. ニトロソアミン類不純物をめぐる2022年の動向
    1. 背景
    2. 国内通知
    3. 海外での動向
    4. Ames試験の課題と結果受け入れ可否について
    5. 臨床開発品目対応について

第2部 ニトロソアミン不純物の許容摂取量設定とリードアクロスによる評価の実際

(2023年5月12日 15:30〜17:30)

 近年、医薬品の合成過程におけるニトロソアミン類による汚染が問題となっています。本邦や欧米の規制当局により許容摂取量が設定されていないニトロソアミン類については、類似物質からのリードアクロスによる許容値の設定と管理が求められますが、構造類似性の考え方やPoDの選択について、明確なルールはないのが現状です。  本講演では、許容摂取量AIの設定方法について基本的な手順を解説するとともに、発がん性情報を持たないニトロソアミン類のリードアクロスによる許容値設定について、考慮すべき点や事例についてご紹介します。

  1. 発がん性物質の許容摂取量AIについて
    • 許容摂取量AI (Acceptable Intake) とは
    • 毒性の閾値と評価手法
    • AIの設定手順
    • TD50やBMDL10の算出方法
    • 一生涯より短い期間 (LTL) のばく露に関する許容摂取量の設定
  2. 許容値設定の無いニトロソアミン類のリードアクロスによるAI設定検討
    • リードアクロス (RA) とは
    • ニトロソアミンの反応性
    • 医薬品への混入と各国の評価
    • ニトロソアミンの評価に関する各国のガイダンス
    • ニトロソアミンのRA事例紹介

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