実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製 (晶析) 工程は最も注意が必要な部分である。
本セミナーでは実際に経験した事例 (失敗例) を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。
- 医薬品 (原薬) の開発とスケールアップ (基本的な考え方)
- スケールとスケールアップの相違点
- 小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
- 合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点
- スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目とその対応策
- スケールアップでの問題点 (実際の経験から) と対応策
- 開発初期 (実験室〜20Lスケール) の事例
- 転位反応:
1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
(反応機構の理解)
- アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:
- gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
(中間体の安定性)
- カラム分離工程の回避:
前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
(結晶性誘導体)
- ピリジン・無水硫酸錯体 (硫酸エステル化剤) の合成:
吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
(目的物の物性の理解)
- ペントキシフィリン中間体の製法検討:
文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
(反応の理解)
- 抗生物質の側鎖の製造:
新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
(安定性は変えられない)
- 五塩化リンによるクロル化プロセス:
溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
(結晶多形の影響?)
- アルキルホルムイミデート類の合成:
青酸ガスを使用しなければならない。
(反応の理解)
- エステルの選択 (アミノチアゾール誘導体) :
メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点 (物性) を確認、合理的な合成法に至った。
- その他
- パイロット試作 (100〜500Lスケール) での事例
- ジクロルアセトニトリルの製造:
設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
(反応の理解)
- アミノチアジアゾール誘導体の製造:
設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
(反応後の安定性確認)
- 塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:
スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
(中間体の物性は変えられない)
- アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:
再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
(必ず原因がある)
- 臭素化プロセスのスケールアップ:
パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
- 撹拌速度の影響:
アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
(不均一反応の考え方)
- 結晶多形の同等性:外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
(規格設定の重要性)
- その他
- パイロットから商用生産 (2000Lスケール以上) での事例
- 工程先の抽出・分液工程で問題 (エマルジョン) 発生。
(微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
- Phase III試験後の製法変更:
爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
(反応の仕組みの理解)
- 目標規格の原料が手に入らない:
商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
(原料調査の重要性)
- 設備変更して反応の本来の姿がわかった:
パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
(原料中の強熱残分の影響)
- アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
(安定型と準安定型)
- キャンペーン生産:
スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
(種晶の影響)
- 溶媒回収できる条件でプロセスを設計:
溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
(発想の転換)
- 残留溶媒の規格:
商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
(溶媒和物)
- 出発原料の製法に伴う問題
(製法に伴う異性体混入の可能性)
- 商用生産開始後の事例 (数千Lスケール)
- 収量低下の逸脱:
原料の溶解時間の影響
(原料と溶媒の相互作用)
- 技術移転:
季節の影響まで考えていなかった。
(湿度の影響)
- 原料の純度をアップ:
高純度の原料に切り替えた途端に逸脱
(不純物除去の仕組み)
- 乾燥時間の管理:
順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍 (10時間→20時間) になった。
(水和物の考え方)
- 最終精製工程のスケールアップと注意点
- 精製溶媒の選択の重要性
- 溶解、晶析プロセスで異性化
- 歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス)
- 乾燥工程への影響 (水和物副生の影響)
- 難溶性原薬、中間体の精製
- 貧溶媒を加えて晶析
- 精製工程で水を使用する場合
- 原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生!
- 空気 (酸素、水分) の影響
- 溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
- 固液分離〜乾燥過程で結晶形が変化
- 微量に副生した溶媒和物の影響)
- 環境の影響
- 遠心分離機の脱水袋、
- 異物混入の瞬間
- フィルターの材質
- 包材 (一次包材、二次包材) の影響
- 包材中の微量の添加物の影響 (オキソン酸カリウム)
- 包材の品質 (結束帯の例)
- 粉砕機器の管理
- その他
- まとめ
- 実験計画法による効率的なデータ収集
- スケールアップを前提とした実験計画の考え方
- スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法 (事例を参考に)
- 事例1:プロセスの短縮/ 7日近くかかるプロセス (反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥) を2日に短縮
- 事例2:過酸化水素水による酸化反応 (危険性回避)
- 事例3:結晶多形のスクリーニング
- その他、質疑応答
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