洗浄バリデーションの基礎と残留許容値、回収率設定の科学的根拠の示し方

高薬理活性薬の上市増加とともに、交叉汚染リスクに関わる行政の注目度は高くなり、例えばPIC/S備忘録 (PI043-1 2018年7月1日) 等が発出されている。これに合わせ、交叉汚染リスクに深く関わる洗浄バリデーションについても、洗浄後の残留許容値は毒性データに基づく健康ベース暴露限界値 (HBEL) が提唱され、EMAの「共用施設における健康への影響に基づく曝露限界の設定ガイドライン」、ASTM3219-20、ICH Q7Mガイドライン等が発出されている。しかし、HBELの算出は容易でないなど実務担当者は多くの悩みを抱えているのではないであろうか。 　本講は、洗浄バリデーションの実務者として知っておくべき基礎知識と最近の動向を教示すると共に、実務上の諸課題についてどう対処するか、演者の経験を踏まえつつ受講者と一緒に考えていこうという講座である。

1. 交叉汚染リスクへの対応状況が注目されるようになっている
   1. 共有設備内の交叉汚染に関するPIC/S備忘録
   2. 再弛緩GMPが要請するPQSとQRMのおさらい
   3. 汚染管理戦略 (CCS) の構築を要請
2. 洗浄対象物に思い込みをしない (前ロットのAPIのみに焦点を当てない)
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 原薬供給業者が変われば不純物も変わる
   3. 設備材質からの溶出物・浸出物も要注意 (E&Lテスト)
   4. 洗浄剤も洗浄対象
   5. 微生物も洗浄対象
   6. 非日常的作業後の洗浄にも留意
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 長期保管後に再洗浄すれば良い?
   2. ヒトがいれば発塵する
   3. スモークスタディの要請
   4. 環境モニタリングで検出できない汚染物がある
   5. 留意すべきは想定外の交叉汚染源
   6. 作業室の床、壁の残留許容量はどう考えるか
   7. 分析機器もキャリーオーバーに注意
4. 残留許容値の設定
   1. 残留許容値の考え方の歴史
   2. FourmanとMullin論文の影響
   3. 0.1%基準の計算法と問題点
   4. 投与量基準から毒性発現量基準へ
   5. ISPE RISK Mappの論点 (NOAEL:無毒性量から許容値を)
   6. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインの発出
   7. 健康ベース暴露限界値:HBELの算出法
   8. 吸収経路で曝露リスクは違う
   9. 毒性発現臓器 (組織) は物質により特徴がある
   10. HBELの設定は専門知識が必要
   11. 動物データの人への外挿による問題
   12. いろんな問題があるので毒性発現量基準の方向性としては
   13. 不純物・分解生成物の許容量
   14. ICH M7変異原性不純物ガイドライン
   15. 微生物 (発熱性物質) の残留許容値
   16. 外部からの侵入異物の許容値
   17. 洗浄剤の残留許容値
5. 洗浄剤の選定と留意点
6. CIP、COPの留意点
7. 洗浄しにくい箇所 (Worst case Location)
8. サンプリング方法の留意点
   1. スワブ法の留意点
   2. サンプリング箇所の設定
   3. 接薬表面積の算出
   4. リンス法の留意点
   5. その他のサンプリング法
   6. 分析方法の留意点
   7. 残留確認にTOC測定が有用
9. 回収率テスト
   1. 回収率の計算
• 質疑応答