造粒・打錠のトラブル対策 / 効率的なスケールアップ手法

錠剤化において、重要な製剤技術は造粒、粉体の圧縮等である。本講演では、造粒および打錠、それぞれのプロセスに分けて、各工程における製剤化技術の基礎とトラブル対応に関して解説する。造粒工程で、原薬物性に適した造粒法、原薬物性の改質、攪拌造粒、流動層造粒、押出し造粒および乾式造粒法に関して事例をもって説明する。また、造粒におけるトラブル対応として、攪拌造粒での壁面付着の抑制、流動層造粒では造粒物の粒度分布がブロードになる原因とその対策について述べる。打錠工程では、粉体の圧縮メカニズム、キャッピングおよびスティッキング機構、それぞれの評価法とその改善法。また、直接打錠における薬物の均一分散性を高める方法。造粒および打錠プロセスのスケールアップとその問題点とその対策、さらに、効率的なスケールアップの進め方についても解説する。 　最後に、打錠工程におけるトラブルの改善事例として激しい打錠障害が発生する原薬の対処法などについても触れたい。

1. 造粒プロセスの基礎とトラブル対策
   1. 造粒の定義と造粒の方法
   2. 各種造粒法とその顆粒特性
      • 流動層
      • 多機能型
      • 加熱転動
      • 高速撹拌
      • 乾式造粒など
   3. 原薬物性に適した造粒法
   4. 原薬物性の改質
      • 難溶性薬物
      • 凝集性薬物
      • 難吸収性薬物 等
   5. 打錠用顆粒として適正な造粒法 (打錠用顆粒として適切な造粒粒度は?)
   6. PL値 (可塑限界) とは?
   7. PL値の簡易測定法
   8. 撹拌造粒のメカニズムと撹拌造粒の事例
   9. 撹拌造粒で製した顆粒の粒度毎含量分布
   10. 流動層造粒のメカニズムと流動層造粒の事例
   11. 流動層造粒で製した打錠用顆粒の粒度別の主薬含量と錠剤の含量均一性
   12. 攪拌転動流動造粒とパルス流動層造粒乾燥装置の概要とその事例
   13. 撹拌造粒および流動層造粒における結合剤の添加方法と錠剤硬度
   14. 押出し造粒の事例と添加水の影響
   15. 錠剤を押出し造粒で製した場合の含量均一性
   16. 乾式造粒の概要 (微粉の発生を抑えた装置など) と乾式造粒の事例
   17. 撹拌造粒および流動層造粒のスケールアップにおける問題点と効率的な進め方
2. 打錠プロセスの基礎とトラブル対策
   1. 原薬 (粉体) の圧縮メカニズム
   2. 走査型電子顕微鏡でみる粉体の圧縮
   3. 原薬 (粉体) の圧縮性評価 (圧縮性評価装置とロータリー打錠機での結果の比較)
   4. 打錠で要求される要素と要因
      • 充填性
      • 結合性
      • 離型性
   5. 結晶セルロースの動的流動性
   6. 適正な打錠条件の設定と運転時の注意点
   7. キャッピングの機構と評価法およびその改善方法
   8. スティッキングの機構と評価法およびその改善方法
   9. 打錠機の圧縮プロファイル (打錠シミュレータによる打錠機の機種と圧縮性)
   10. 打錠機杵臼の維持管理
   11. 湿式打錠および直接打錠における錠剤の重量変動を抑制する方法
   12. 直接打錠における主薬の均一分散性を高める方法
   13. 撹拌造粒および流動層造粒の打錠障害に関係する留意点と対応策
   14. 滑沢剤の混合時間と展延状態および滑沢剤の効果 (ステアリン酸Mgの金属表面への付着性など)
   15. 各種混合機による滑沢剤混合と錠剤硬度
   16. 滑沢剤混合のスケールアップ事例
   17. 外部滑沢打錠機の概要および内部滑沢と外部滑沢打錠法の比較
   18. 総圧縮時間によるスケールアップ時の打錠速度の設定
   19. 打錠工程におけるトラブル改善事例紹介