洗浄バリデーション実務の必修ポイント習得講座

高薬理活性薬の上市増とともに、PIC/S備忘録 (PI043-1 2018年7月1日) の発出を始め、交叉汚染リスクへの注目度が増えてきた。洗浄後の残留許容値についても、毒性データに基づく健康ベース暴露限界値 (HBEL) が要請されるなど、近年、洗浄バリデーションに係る議論は盛んである。しかし、HBELの算出は容易でないなど実務担当者は多くの悩みを抱えているのではないだろうか。 　本セミナーでは、演者の経験に基づく提案も含め、洗浄バリデーションに係る疑問点について解説する。

1. 交叉汚染リスクへの対応状況が注目されるようになってきた
   1. 共有設備内の交叉汚染に関するPIC/S備忘録
   2. PIC/S GMP (第五章、Annex1改正案など)
2. 洗浄対象物に思い込みをしない (前ロットのAPIのみに焦点を当てない)
   1. 洗浄バリデーションは専用設備でも必要
   2. 原薬供給業者が変われば不純物も変わる
   3. 設備材質からの溶出物・浸出物も要注意
   4. 洗浄剤も洗浄対象
   5. 微生物も洗浄対象
   6. 非日常的作業後の洗浄にも留意
3. ダーティホールドタイム (DHT) とクリーンホールドタイム (CHT)
   1. 長期保管後に再洗浄すれば良い?
   2. ヒトがいれば発塵する
   3. 沈降粒子が巻き上がるリスク
   4. スモークスタディが要請されている
   5. 環境モニタリングで検出できない汚染物がある
   6. 非接薬設備由来の汚染例
   7. 留意すべきは想定外の交叉汚染源
   8. 作業室の床、壁の残留許容量はどう考えるか
   9. 分析機器もキャリーオーバーに注意
4. 残留許容値の設定
   1. 残留許容値の考え方の歴史
   2. FourmanとMullin論文の影響
   3. 0.1%基準の計算法と問題点
   4. 目視限度の定量化
   5. 投与量基準から毒性発現量基準へ
   6. ISPEがRisk Mapp (Baseline Guide) を提唱 (高毒性だから施設専有化?)
   7. ISPE RISK Mappの論点 (NOAEL:無毒性量から許容値を)
   8. EMA (欧州医薬品庁) ガイドラインの発出
   9. 健康ベース暴露限界値:HBELの算出法
   10. 吸収経路で曝露リスクは違う
   11. 毒性発現臓器 (組織) は物質により特徴がある
   12. HBELの設定は専門知識が必要
   13. 動物データの人への外挿による問題
   14. いろんな問題があるので毒性発現量基準の方向性としては
   15. 不純物・分解生成物の許容量
   16. ICH M7変異原性不純物ガイドライン
   17. 微生物 (発熱性物質) の残留許容値
   18. 外部からの侵入異物の許容値
   19. 洗浄剤の残留許容値
   20. LD50を用いることの議論
5. 結局、企業自らが洗浄バリデーションマスタープラン策定
6. 洗浄剤の選定と留意点
7. CIP、COPの留意点
8. 洗浄しにくい箇所 (Worst case Location)
9. 各種サンプリング方法とその留意点
   1. スワブ法の留意点
   2. サンプリング箇所の設定
   3. 接薬表面積の算出
   4. リンス法の留意点
   5. その他のサンプリング法
   6. 分析方法の留意点
   7. 残留確認にTOC測定が有用
10. 回収率テスト
    1. 回収率の計算