凍結乾燥製剤の設計とスケールアップ対策講座

同一仕様の凍結乾燥機に同一凍結温度/到達温度、乾燥温度/真空度を付与しても、微妙に乾燥所要時間や不良発生率に差が出る。その現象は設備規模を拡大したときに顕著に現れ、ラボスケールで設定した凍結乾燥条件では全く乾燥所要時間の再現性が得られないことがある。その他、商業生産施設では、実験室で考慮されることのない異物対策、交叉汚染対策への配慮も必要になる。 　当講座は、演者が世界最大級の棚面積40㎡の超大型凍結乾燥機の開発、バリデーション、商業生産で経験したトラブル、対応策などの具体例を紹介するもので、他では聞くことのできない凍結乾燥担当者必修の内容である。

1. 凍結乾燥のおさらい
   1. 凍結乾燥の歴史
   2. 装置の概要
   3. 各種真空制御方式と留意点
2. 行政当局の指導動向
   1. 医薬品品質システムの要請事項
   2. ルールベース型⇨リスクベース型GMPへの転換
   3. 汚染管理戦略の構築要請
3. 要請される環境清浄度
   1. グレードA～Dと「認証」される微粒子数
   2. 「継続的な検証」でのアラートレベルとなる微粒子数
4. 無塵/無菌保証で留意すべきこと
   1. 注射剤の異物には3種ある
   2. ヒトがいれば発塵する (動作発塵⇨微小粒子だと侮れない)
   3. 環境モニタリングの留意点
   4. スモークスタディの要請
   5. 凍結乾燥庫の扉開閉に伴う汚染リスク
   6. 室圧変動 (扉開閉) で天井は微動する
   7. 無菌室が凍乾機械室に隣接するリスク
   8. 庫内搬出～巻締までの汚染・吸湿リスク
   9. 真空排気初期・復圧時の庫内乱流リスク
   10. 油圧シリンダーの油膜 (非無菌) リスク
   11. 真空ポンプ油の逆拡散リスク
   12. トレイ形状・材質による発塵リスク
   13. 容器材質に留意
   14. 溶出物・浸出物評価 (E & L Testing)
5. 製造工程の留意点
   1. アイソレータの留意点
   2. 洗瓶・滅菌工程の留意点
   3. ゴム栓洗浄滅菌工程の留意点
   4. 充てん工程の留意点
   5. 巻締工程の留意点
6. 凍結乾燥条件の設定
   1. 予備凍結工程の留意点
   2. 凍結開始が瓶間でばらつく原因
   3. ロット内の凍結構造均質化策 (氷晶核形成の均質化策)
   4. 一次乾燥工程の留意点
   5. 二次乾燥の留意点
   6. 凍結乾燥時間の短縮法
   7. 乾燥終点の確認法
   8. 凍結乾燥製剤の長期安定性確保策
7. 大型凍乾機での問題点
   1. 調製～凍結までの薬物分解対策
   2. 大型機では庫内打栓抵抗は大
   3. 大型機では庫内打栓不良が出やすい
   4. 凍乾不良率の季節変動要因
8. 庫内洗浄・滅菌の留意点
   1. CIP/SIPの留意点
   2. エチレンオキサイド滅菌の留意点
9. 凍結乾燥のプロセスシミュレーションテスト実施法
• 質疑応答