再生医療等製品の製造・品質保証及び製造販売承認取得と遺伝子治療用製品のカルタヘナ対応の実際

セッション1: 我が国の遺伝子治療用製品開発における課題とその対応策

(2021年7月19日 13:00〜14:10)

　再生医療等製品に分類される遺伝子治療用製品には、その開発過程においてこれまでの創薬開発にはない数多くの課題が存在し、その範囲もシーズ開発から非臨床試験、治験を経て製造販売承認後の市販後調査までの全工程に及ぶ。そこで、本講演では我が国で遺伝子治療用製品を開発する際、予め押さえておかなければならないポイントを具体例を提示しながら概説していく。

日本特有の非GLP試験における信頼性確保の考え方・留意事項

～GLP/GMPとの比較・相違と試験効率化に向けて～

1. Part1. 品質
   1. 品質管理の考え方
   2. Drug Substance:DS
      1. 構成要素
         1. 遺伝子発現構成体・プラスミド
         2. ベクター
         3. 遺伝子導入細胞
      2. 製法
         1. 原材料
            1. 生物由来原料
               1. ヒト血漿分画製剤
               2. ヒト由来原料 (細胞)
               3. 動物由来原料
            2. バンクシステム
               1. マスターセルバンク:MCB
               2. ワーキングセルバンク:WCB
               3. マスターウイルスバンク:MVB
               4. ワーキングウイルスバンク:WVB
               5. 微生物バンク
         2. 製造方法
      3. 工程内管理
         1. プロセスバリデーション
         2. 規格
         3. 正当性
         4. ロット解析
      4. 安定性
   3. Drug Product:DP
   4. おわりに
2. Part2. 特性解析
   1. 製品の性状
      1. ウイルスベクター
      2. 遺伝子導入細胞
   2. 特性解析
      1. 純度試験
      2. 不純物
         1. Process-related impurity
            1. 感染性因子
               1. 細菌・真菌,マイコプラズマ,エンドトキシン
               2. 偶発性感染性ウイルス
               3. 製品由来感染性ウイルス
            2. その他
         2. Product-related impurity
            1. 非感染性ウイルス粒子
            2. 遺伝子導入細胞
      3. 生物活性・力価
      4. 含量・細胞数等
   3. 分析法バリデーション
   4. おわりに
3. Part3. 非臨床試験
   1. 一般的な非臨床試験
      1. 非臨床試験内で使用される開発製品
      2. Good Laboratory Practice (GLP)
      3. 非臨床安全性試験
         1. 動物種の選択
         2. 動物種の数
         3. 試験デザイン
            1. 一般原則
            2. 用量設定
            3. 投与方法
            4. 試験期間
            5. 観察及び検査項目
            6. 回復性
      4. Proof-Of-Concept (POC)
      5. 生殖・発達毒性試験
   2. 遺伝子治療用製品等に特有の非臨床安全性試験
      1. ウイルスベクター
      2. 生体内分布
         1. ウイルスベクター
         2. 遺伝子導入細胞
      3. 遺伝子組み込み
         1. 一般原則
         2. 生殖細胞への組み込み
      4. がん原性,造腫瘍性
         1. がん原性
         2. 造腫瘍性
      5. 免疫毒性
   3. おわりに
4. Part4. ゲノム編集技術
   1. 種類
      1. Zinc-Finger Nucleases (ZFNs)
      2. Transcription Activator-Like Effector Nucleases (TALENs)
      3. Clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9 (CRISPR/Cas9)
      4. DNA切断を行わないゲノム編集技術
   2. 品質と安全性
      1. 品質
         1. ベクター
         2. mRNA
         3. タンパク質,sgRNA
         4. ゲノム編集されたヒト細胞加工製品
      2. 安全性
         1. オフターゲット作用
         2. 造腫瘍性
            1. ベクター
            2. 標的細胞
         3. 遺伝子変異
         4. 免疫原性
   3. in vivoゲノム編集
      1. 標的遺伝子
      2. 標的細胞・組織
      3. 動物試験
   4. おわりに
5. Part5. カルタヘナ法
   • 実施医療機関でのカルタヘナ対応に関して
   • 講演会内で言及予定: 詳細決まり次第更新いたします (セッション5で言及予定)

セッション2: カルタヘナの承認取得のポイント:照会事項の事例や日米欧との規制の違いからくる留意点等

～企業経験をふまえた第一種使用規程申請書および生物多様性影響評価書の作成から承認取得まで～

(2021年7月19日 14:20〜15:45)

　アデノ随伴ウイルス (AAV) などの遺伝子組み換え生物 (LMO) を利用した治療法では,臨床試験の開始前までに遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律 (カルタヘナ法) への対応が必須である。本講習では薬事の実務担当者として考慮すべき点などを実際の照会事項なども踏まえ,カルタヘナの承認を得るためのポイントを説明する。また,グローバル企業にあってはLMOに関する日米欧の規制の違いを知ることが業務において非常に重要であるため解説を行う。

はじめに

1. カルタヘナ法が制定された背景
   1. 生物の多様性に関する条約 (Convention on Biological Diversity)
      1. 生物の多様性に関する条約の目的
   2. 生物の多様性に関する条約のバイオセーフティに関するカルタヘナ議定書 (Cartagena Protocol on Biosafety)
      1. カルタヘナ議定書の目的
2. カルタヘナ法 (遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律)
   1. 第一種使用規程と第二種使用規程
   2. 第一種使用等に関する事故時の措置
   3. 罰則規定
3. カルタヘナ法の関係法令およびポイント
   1. 遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律施行規則 (省令)
   2. 遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律第三条の規定に基づく基本的事項 (告示)
   3. 遺伝子組換え生物等の第一種使用等による生物多様性影響評価実施要領 (告示)
4. カルタヘナ法に係る第一種使用規程および生物多様性影響評価書の作成から承認取得までの留意点
   1. 申請資料の作成準備から承認までのタイムライン
      1. 申請資料の作成〜承認までに時間がかかる要因
   2. 資料作成〜PMDAへの申請資料案の提出まで
      1. 資料作成のための情報入手
      2. 申請資料作成の際に参照する資料および留意点
      3. 第一種使用規程承認申請書の作成
      4. 生物多様性影響評価書の作成
   3. PMDAへの申請資料案の提出〜申請前確認の終了まで
      1. 第一種使用規程承認申請書に対して想定される照会事項
      2. 生物多様性影響評価書に対して想定される照会事項
   4. 承認申請〜承認まで
      1. 専門協議後の照会事項
      2. 第一種使用規程承認申請書に対して想定される照会事項
      3. 結果通知書 (案) のレビュー
      4. 承認通知の受領
   5. 承認以降
5. カルタヘナ法関連相談
6. 環境影響評価および排出に関する日米欧の規制/ICH見解の違いによる留意点
   1. MHLW通知における生物多様性影響評価のための排出データの位置付け
   2. 環境影響評価および排出に関する日米欧の規制/ICH見解の主な違い
   3. 環境影響評価の結果および排出データの求められる時期の日米欧での違い
7. 米国の環境影響評価
   1. Investigational New Drug (IND) 時における環境影響評価
   2. Biologics License Application (BLA) 時における環境影響評価
8. 欧州の環境影響評価
   1. Clinical Trials Application (CTA) 時における環境影響評価
      1. CTA時における環境影響評価に関する規制
      2. 欧州における環境影響評価の迅速化の動き
   2. Marketing authorisation application (MAA) 時の環境影響評価
9. ゾルゲンスマの環境影響評価および市販後の排出管理について
   1. ゾルゲンスマの環境影響評価に対するFDA、EMAおよびPMDAの審査結果
   2. ゾルゲンスマの排出の管理に対するFDA、EMAおよびPMDAの規制
10. MHLW関連通知
    1. 遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律に基づく手続の見直しについて (局長通知)
    2. 遺伝子治療用製品等及び遺伝子組換え生物等に関する報告について (課長通知)
    3. 遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律に基づく承認の申請等の事務手続等に関する質疑応答集 (Q&A) について (事務連絡)
    4. 遺伝子組換え生物等含有医薬品等の第一種使用規程の承認申請に必要な生物多様性影響の評価を実施する際の留意事項について (局長通知)
11. まとめ

セッション3: CAR-T (キメラ抗原受容体T) 細胞療法の日本における開発、承認取得及び市販

(2021年7月19日 15:55〜17:05)

　新規治療CAR-T (キメラ抗原受容体T) 細胞療法を日本で開発、承認取得、および市販するにあたり、これまでとは違った観点での取り組みや、多くの関係者との協業が必要であった。これらを紹介することにより、今後、再生医療等製品をはじめとした新規治療を日本で開発、承認、市販する際に少しでも参考になることを期待したい。

1. はじめに
2. チサゲンレクルユーセルによる治療プロセス
3. 治験開始前
   1. 臨床試験の準備
   2. 薬事戦略相談
   3. 治験施設準備
4. 承認申請準備から承認まで
   1. オーファン申請
   2. チサゲンレクルユーセル治療に関連する薬剤・資材の準備
      1. シリズマブ
      2. リンパ球除去化学療法
      3. コンビネーション製品化の検討
   3. 有効性及び安全性の評価
   4. 品質
   5. PMS
   6. サプライチェーン
   7. 不具合情報
5. 市販後
   1. 市販施設の準備
   2. 規格外製品の取り扱いについて
6. おわりに

セッション4: 再生医療等製品の製造管理と品質保証

〜研究から製造へのシームレスな展開を目指して～

(2021年7月20日 13:00〜15:00)

　再生医療分野では研究に使用されている細胞をそのまま治療薬として応用することより、ベンチでの培養条件や研究データを製造工程や品質規格にあてはめることも多い。しかし不均一で動的な生細胞を原料とするため、ベンチでのデータの再現性の担保は容易ではない。製薬業界のパラダイムシフトの1つであるQbDは、不安定な再生医療等製品の製造工程構築と品質管理・品質保証において重要な考え方であり、基礎データの有効活用についても示唆を与えている。 　本講習では研究者と製造者の両方の立場から再生医療等製品の製造開発におけるポイントを議論したい。

1. 有効性評価におけるばらつきの影響〜再生医療等製品の特性を知る
2. 工程管理によるばらつきの制御〜QbDを目標に
3. 製造工程の構築と品質の作り込み〜ベンチの再現と基礎データの活用
4. 品質規格の考え方〜有効性を保証するための規格
5. 原料細胞の受入規格
6. 自家製品の特殊性〜①患者細胞の取り扱い ②有効性の解釈

セッション5: 事前要望への回答

(2021年7月20日 15:10～)