連続晶析のプロセス設計・条件最適化とモニタリング技術

第1部. 連続晶析における核生成、結晶成長のメカニズムとその応用

(2020年10月23日 10:00〜12:00)

連続晶析プロセスを設計、制御する上で重要となる核生成と結晶成長の速度過程について基本的な考え方から解説する。特に連続晶析で重要となる二次核生成のメカニズムについては、最近の研究事例も含めて詳しく紹介する。さらに、二次核生成速度と結晶成長速度に基づいたポピュレーションモデルが連続晶析へ適用された事例についても概説する。 また、連続生産が最近の潮流となっている製薬産業において、原薬製造を連続化する上で晶析プロセスがボトルネックとなっているが、何が課題で、どのようなチャレンジがなされているかについても触れたい。

• バッチ晶析と連続晶析
• 核生成と結晶成長
• 二次核生成のメカニズム
• 二次核生成と結晶多形
• 結晶成長のメカニズム
• MSMPRと管型晶析機
• 準安定領域と核化
• ポピュレーションバランスモデル
• 連続晶析装置の設計
• 原薬の連続生産のための連続晶析、その課題とトラブルシューティング
• 結晶転移と連続晶析
• 連続エナンチオ選択的晶析
• 質疑応答

第2部. 連続晶析プロセスの流路設計と粒子挙動制御

(2020年10月23日 12:45〜14:45)

　晶析操作は、液体中から固体の結晶が発生する分離プロセスである。多くの場合、晶析操作には撹拌槽等の回分式のプロセスが適用されているが、最近では、生産性や操作性、制御性の向上を目指して、連続式への転換が求められている。 　本稿では、化学プロセス全般の連続化に関する基本的な考え方と設計方法を紹介すると共に、固体を生成する場合の連続化の注意点を解説する。さらに、最新の連続式反応器を使った成果について、実験結果及びモデリング結果を含めて紹介する。

• プロセス強化について
• 化学プロセスのフロー化の基本
• 回分式プロセスの連続式プロセスへの転換の考え方
• 晶析について
• フロー化における結晶径のバラつきの問題
• シードチャートの作成
• ポピュレーションバランスモデル
• 回分式反応装置における結晶成長の促進
• 連続晶析のための振動流バッフル反応器の開発事例
• フロー晶析における反応器の流動および粒子挙動解析
• 質疑応答

第3部. 連続晶析のPATによるリアルタイムモニタリング技術とプロセス最適化

(2020年10月23日 15:00〜17:00)

　PATの有するin line分析、連続測定、リアルタイムモニタリングという3つの特徴は連続プロセスと相性が良く、連続フロー反応、連続晶析においてもPATの使用は拡大しております。その目的は、1) コスト削減、2) スピードアップ、3) リスク回避などが挙げられ、適用される場面は、1) ラボでの条件最適化検討、2) 製造プロセスのトライアル、3) 商業生産のモニタリングと多岐に渡ります。今回は海外企業でのケーススタディーを交えて、PATがどのように連続晶析に活用されているかをご紹介させていただきます。

1. 晶析制御の重要性
2. 晶析制御の難しい点
3. 晶析制御におけるPATの有用性
   1. ParticleTrack
   2. ParticleView
   3. ReactIR
   4. ReactRaman
4. バッチ晶析のケーススタディー
   1. 濾過性の改善
   2. 結晶多型の制御
   3. オイルアウトの最適化
5. 連続晶析の利点と注意点
6. 連続晶析とリアルタイムモニタリング
7. 連続晶析のケーススタディー
   1. MSMPRのモニタリング
   2. COBCの事例
   3. 連続晶析の最適化
• 質疑応答