非無菌製剤における環境モニタリングの環境管理とリスク評価/測定手法・基準値設定と逸脱管理事例

第1部. 環境モニタリングにおける日常の環境管理・リスク評価

～施設構築時の留意点と汚染対策～

(2020年2月28日 10:30～14:45)

　作業環境の非生菌微粒子、微生物数を規定されている無菌製剤と異なり、非無菌製剤では、環境モニタリングに関するガイドラインはほとんどない。しかし、GMPが要請する「患者さんに健康リスクを負わさない医薬品を製造」するためには、汚染、交叉汚染等の防止に努めなければならない。施設構築時および日常管理でどのようなことに留意すべきか具体例を交えて解説する。

1. 環境モニタリングを過信するな
   1. 環境モニタリングは、汚染対策の単なる一手段
   2. しかも、モニタリング作業で作業環境は汚染するかも
   3. 環境モニタリングデータの精度は低い
2. 大きな塵埃は測定不能
   1. 5μm ≦の粒子数と菌数は比例傾向だが
   2. 動作で発塵した微粒子は凝集・沈降し蓄積する
   3. 環境モニタリングで引っかからない可能性のある汚染源
3. 環境モニタリングは設計・運用の適切性確認の一手法
   1. 工場全体を横断する汚染管理戦略を構築
4. 設備設計・運用の留意点
   1. 設計時・DQ時の留意点
   2. 設備からの溶出物に注意
   3. 内装への汚染、交叉汚染対策
   4. 吊り天井はその上面からの汚染を防止
   5. 排水管に注意
   6. デッドレグは短く
   7. 送風の巻き上がり・乱流に注意
   8. スモークテストの実施
   9. エアシャワー内は汚染源
   10. 包装作業は巨視異物対策に注力
   11. 倉庫での異物対策にも注力
5. 経時変化という視点
   1. 設備は経時変化するもの
   2. 事故原因の多くは経時劣化
   3. アラート/アクションレベルの設定
   4. 環境モニタリングデータの傾向分析
   5. 天井裏に注意
   6. 壁内部では徐々にカビ発生
   7. ステンレス材も錆びる
6. モニタリングポイントの選定
7. 汚染源=ヒト
   1. 毛髪は菌の巣窟
   2. 更衣室は汚い
   3. 洗濯直後の服装具でも異物残留
8. 現状を確認しよう
   1. 清掃状況のチェック
   2. 見慣れた景色に慣れてしまうと汚染を放置
9. 作業者保護の視点
   1. 作業者の立ち位置と気流方向
   2. 秤量室の作業者保護
   3. OEL (Occupational Exposure Limit:許容暴露限界) の計算
   4. 吸気測定 (SMEPACの手法)
   5. 浮遊微粒子数≠人体への影響
   6. 微粒子の大きさが問題
   7. 健康被害を及ぼす数μm粒子は捕集不可
• 質疑応答・名刺交換

第2部. 非無菌製剤の製造における環境モニタリングの管理プログラム (測定手法・許容値の設定等) と逸脱管理事例

(2020年2月28日 15:00～16:30)

　非無菌製剤は、無菌ではないため無菌医薬品の管理手法をそのまま適用することは企業にとっては負担であるが、製造中における汚染により製品に微生物が混入するリスクを低減し、最終製品のバイオバーデンを管理しなければならない。 　本講では、非無菌製剤の汚染管理のためのモニタリング方法、頻度や許容基準をリスクベースのアプローチと事例及び、微生物モニタリングにおける逸脱管理を工場での様々な逸脱事例を踏まえて解説する。

1. 非無菌製剤の微生物管理の意義
   1. 公定書 (日局参考情報、USP) における非無菌製剤の微生物許容基準
   2. 非無菌製剤の微生物学的試験 (ICHQ6A)
   3. 非無菌製剤の品質特性と微生物汚染の健康へのリスク
2. 非無菌製剤の製造区域の清浄度管理
   1. 製造区域の清浄後グレードをどのように定義するか
   2. 部屋の清浄度を管理するために何をモニタリングするか
   3. 清浄度のモニタリングの頻度と方法
   4. エアロックのモニタリング
3. 非無菌製剤の製造中の微生物管理
   1. 製造機器の設計・管理と微生物モニタリング – 表面付着菌
   2. 製造環境と微生物汚染の制御
   3. 製造環境の微生物モニタリングの頻度
   4. 製造環境の微生物サンプリング – 浮遊菌と落下菌
   5. 環境微生物の許容基準 アラートとアクション
   6. 非無菌医薬品の品質管理における環境モニタリング
4. 非無菌製剤の製造・品質管理における微生物モニタリングの逸脱管理
   1. 微生物試験の逸脱処理手順
   2. 逸脱調査のためのチェックリスト
5. 非無菌製剤の製造区域での微生物モニタリングにおける逸脱事例
   1. サンプリングエラー
   2. 清掃・消毒
   3. 通常と異なる作業
   4. 差圧の変化
   5. 水漏れ
   6. 機器の操作ミス
   7. モニタリング測定者の熟練度
   8. かび
   9. 培地性能試験
• 質疑応答・名刺交換