環状ペプチドの効率的探索・創製と立体配座解析

第1部. 環状型ペプチドライブラリによる効率的ペプチド探索

(2019年8月29日 10:00〜12:00)

　当社では、1～10兆種類という膨大な多様性を持ったペプチドライブラリを作製し、その中から標的分子に結合するペプチドを効率的に探索・発見する技術“cDNAディスプレイ法“を開発してきました。また、同技術は環状ペプチドをはじめ種々のペプチドライブラリを安定・効率的に作製することが可能であります。本講演では当社における最新の環状型ペプチド開発、獲得例を含めて、環状型ペプチドライブラリによる効率的なペプチド探索に関する成果をご紹介いたします。

1. cDNAディスプレイ技術について
   1. 進化分子工学
   2. ディスプレイ技術開発の経緯
   3. cDNAディスプレイ技術
2. 環状型ペプチドライブラリ開発
   1. ジスルフィド結合による環状型ペプチドライブラリ
   2. 架橋剤による環状型ペプチドライブラリ
   3. 複環状型ペプチドライブラリ開発
3. 環状型ペプチド獲得例
   1. 各種標的タンパク (プロテアーゼ、GPCR等) に対する環状型ペプチド獲得例
• 質疑応答

第2部. ペプチドミメティックを活用した環状ペプチド誘導体の創製

(2019年8月29日 12:45〜14:45)

　ペプチドを基にした中分子創薬によって、安全性が高く、微量で薬効を有する医薬品の開発研究が進んでいる。特に環状ペプチドはコンフォメーションが固定化されているために、標的分子との強い結合や膜透過性、安定性の向上が期待できる。本講演ではペプチドミメティックを活用した環状ペプチド誘導体の創製について議論したい。

1. ペプチド性医薬品の現状
   • ペプチドリード
   • ペプチド性医薬品のドラッグデリバリーシステム
2. 中分子創薬
   • ペプチドを基盤とした中分子
   • 環状ペプチド
3. ペプチドミメティック
   • ペプチド結合等価体 (イソスター) 、ミメティックの概念
   • ペプチドイソスターの合成法
4. ペプチドミメティックを活用した環状ペプチド誘導体
   • ペプチドイソスターを導入した環状ペプチドミメティック
   • 種々のペプチドミメティック
   • GPCR dimerの分子プローブと二価型GPCR拮抗剤
   • 抗がん剤、抗HIV剤への応用
• 質疑応答

第3部. in silico による環状ペプチドの配座解析と分子間相互作用解析

(2019年8月29日 15:00〜17:00)

　環状ペプチドは、低分子・抗体に続く医薬品として期待されています。環状ペプチドをインシリコでデザインしその立体配座を予測することは、ペプチドの物理化学的特性の評価や標的タンパク質との相互作用解析、バーチャルスクリーニングなどの創薬プロセスの初期段階における探索や最適化研究を強力に支援します。本講座では統合計算化学システムMOEを用いた環状ペプチドにおける分子モデリング事例を中心に紹介します。

1. 環状ペプチドのモデリング
   1. 天然および特殊アミノ酸を用いた環状ペプチドモデリング
   2. ペプチドライブラリーの構築
2. 環状ペプチドの配座解析
   1. 効率的な配座解析手法の解説
   2. 環状ペプチドの配座解析
   3. モデル構造と実験構造との比較
3. 環状ペプチドの物性推算と分子間相互作用解析
   1. 環状ペプチドの物性推算
   2. 相互作用界面における特徴づけ
   3. 標的タンパク質とのドッキングシミュレーション
• 質疑応答