医薬品原薬製造プロセス設計のための各単位操作の考え方とスケールアップの進め方

医薬品原薬、中間体開発の最終目標はその商用生産にあり、スケールアップ検討は避けられない部分である。製造プロセスを設計するに当たり、溶解、滴下、撹拌、反応、抽出、分液、蒸留、濃縮、晶析、濾過、乾燥、粉砕等種々の操作は最も基本的な部分であり、原薬、中間体の品質とも密接な関連があることから十分に理解して検討すべき部分である。実験室では工場生産を想定してパラメータを設定するが、その際は実験室スケールと工場スケールの違いを理解して検討を進める必要がある。 　本セミナーではそれぞれの単位操作の説明、単位操作と原薬 (中間体) の品質との関係、設備との関係、注意点、スケールアップを前提としたラボスケールでの実験法、データの取得法、活用法について説明し、更に実際のスケールアップ事例を参考に実験室検討から商用生産への単位操作の考え方を説明する。また、スケールアップ製造する際のプロセスバリデーションの考え方についても説明する。

1. スケールアップの基礎
   1. 医薬品原薬開発の考え方
   2. 医薬品原薬・中間体の製造のプロセス (単位操作) について
   3. スケールアップ検討と法規制について
2. 医薬品原薬、中間体製造と単位操作
   1. 各操作の考え方、注意点
      1. 溶解
      2. 滴下
      3. 撹拌
      4. 反応
      5. 抽出
      6. 分液
      7. 蒸留
      8. 濃縮
      9. 晶析
      10. 濾過
      11. 乾燥
      12. 粉砕
      13. その他
3. 実験の進め方、考え方、データの取得法、活用法
   1. 実験法、データの取得法、活用法
   2. スケールダウン実験の重要性 (過酸化水素水による酸化反応を例に)
4. 単位操作と設備の関係、注意点、その他
   1. 設備の材質
   2. ジャケットの保温効果
   3. 加水分解後の濃縮
   4. 原料規格変更
   5. 乾燥機の選択
   6. 危険な試薬の使用
   7. 反応の理解 (ガス発生)
   8. スケールアップと目的純度の原料
   9. スケールアップと転位反応
   10. その他
5. スケールアップの事例
   • 一つの化合物に絞り、実験室スケール (～数L) から、パイロット (200～300L) 、更に商用生産 (数1000Lスケール) の事例を参考に、スケールアップに伴う単位操作の違い、注意点、実際に経験した失敗、問題点をどのように解決して商用生産に結びつけたか、各工程の単位操作のポイントを説明する。
   1. 抽出、濃縮
      • 原料、中間体の安全性
   2. 臭素化工程
      • スケールアップの問題点 (滴下、反応)
   3. アシル化工程の簡略化
      • 操作が煩雑
      • 抽出
      • 濃縮
      • 晶析
      • 再結晶
      • 乾燥工程
   4. 遠心分離工程
      • アシル化、加水分解工程生成物の単離方法 (生成物はクリーム状で濾過性が悪く、遠心脱水に長時間必要)
   5. 加水分解工程
      • 副生物が発生
      • 操作簡略化
   6. 再結晶工程
      • カルボン酸誘導体の異性化の回避
   7. 溶媒回収
      • 塩化メチレン/n-ヘキサン混合溶媒からの溶媒回収、再利用
   8. その他
6. 文書・記録について (注意点)
   1. データ完全性に関する原則、生データの取り扱い
   2. 事例から
   3. その他
7. プロセスバリデーションの考え方
   1. 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて (薬食監麻発0830第1号 2013年8月30日) より
   2. 今後のバリデーションの考え方
   3. その他
8. その他
• 質疑応答