医薬品製造設備の洗浄バリデーション実施のポイント

cGMPに「医薬品の製造装置は、製品の安全性、本質、力価、品質または純度を劣化させるような汚染を防止するため、適切に洗浄されたければならない。」とある。これは「医薬品製造設備の洗浄バリデーション」を実施する上での最も基本的考え方である。またICH Q7 12章にも、「共用設備の品目切り替え時には完全に洗浄すること、専用設備であっても望ましくない物質や微生物汚染を防ぐため、適切なインターバルで洗浄するべきこと。」と医薬品の設備洗浄が示されている。 　近年急速な広がりをみせるPIC/S GMPの枠組みの中で、洗浄工程や交叉汚染については、リスクベースの視点で捉えることが重要である。そのために、洗浄手順はもとより、残留物等の限度値は、製品の安全性から論理的且つ科学的な根拠に基づき設定しなければならない。また洗浄バリデーションに用いる試験方法も、残留物を確実に検出することのできるような、特異性及び感度を有する妥当なものでなければならない。 　本講演では、医薬品製造における最新の日米欧3極の洗浄バリデーションについての規制動向を踏まえながら、よく出る査察指摘事項、PIC/S Annex15 の特異点などを交えて解説する。

1. 洗浄バリデーションに関する法規制
   1. 海外の洗浄バリデーションに関わる法規制
   2. PIC/S GMP Annex 15の改定に対応した洗浄バリデーション
   3. cGMPにおける洗浄バリデーション 「FDA Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes」
   4. ICH Q7 (原薬GMPガイドライン) における洗浄バリデーション
   5. 改正GMP省令案 (2018年2月) における洗浄バリデーション実施範囲
2. 洗浄バリデーションのリスク管理と実施のポイント
   1. 洗浄工程のリスク管理と交叉汚染のリスクアセスメント
   2. 残留許容値の設定方法
      • 0.1%基準、10ppm基準、目視限度基準 (Eli Lilly社残留基準値の設定根拠)
      • PDEの算出、ICH Q3A, Q3C, 元素不純物Q3D,M7各ガイドラインとの関連
      • EMA暴露限界値設定に関するガイドラインとリスクアセスメント
      • NOAEL (無毒性量) ,NOEL (無作用量) ,PDE (一日暴露許容値) からの閾値設定
      1. 原薬製造工程における残留許容限度の算出方法 (事例)
      2. 製剤包装工程における残留許容限度の算出方法 (事例)
      3. 洗浄剤の残留許容基準
      4. 回収率の設定方法
   3. 手洗浄のバリデーション
   4. 洗浄バリデーションで基準外だった場合の対応
   5. 情報量の少ない治験薬、ケミカルハザード物質の洗浄バリデーション
   6. 閾値設定が出来ない場合の留意点
   7. 改正GMP省令案 (2018年2月) 示された「設備共用の禁止 (案) 」への考察
3. PIC/Sの求めるダーティーホールドタイム (DHT) ・クリーンホールドタイム (CHT) の設定と評価方法
4. 洗浄バリデーションにおけるサンプリングの留意点
   1. スワブ法、リンス法と他の方法 (PHなど) の併用
   2. サンプリング法の妥当性とバリデーション
   3. 分析法バリデーション及び回収率の評価方法
   4. 極GMP 洗浄バリデーション査察指摘事例と対策について
   5. PMDA、cGMP、PIC/S (EU) GMP、ICH Q7の指摘事例と対策
5. 洗浄バリデーション業務の進め方
   1. 目的と用語の定義
   2. 実施内容
   3. 手順書、計画書・報告書の内容、 管理、保管
      1. 洗浄バリデーション計画書 様式および責務
      2. 洗浄バリデーション報告書・変更届・様式および責務
      3. バリデーション実施後の設備の使用
6. 高度な封じ込め設備を必要とする、高生理活性医薬品 / ケミカルハザード物質の洗浄バリデーション
   1. マルチパーパス製造設備で製造する高生理活性医薬品/ケミカルハザード物質
   2. 高生理活性医薬品 (βラクタム系抗生物質を含む) / ケミカルハザード物質の取扱い基準
   3. 有害性評価の判定基準と暴露レベル及び製造設備封じ込めの要件
   4. 固形製剤設備の洗浄バリデーション
      • 事例1:企業事例
   5. マルチパーパス製造設備における高生理活性化合物製造時の洗浄バリデーション
      • 事例2:FDA査察対応
7. まとめ