開発段階の原薬製造法を設定するに当たっては、将来スケールアップすることを前提に、いくつかの基本的問題を解決しておかなければならない。
品質に大きく影響する最終工程には単純な加水分解、塩交換、再結晶などの簡単な工程を配置し、製造日程短縮のためにはリニア・ルートからコンバージェント・ルートに変え、高価な試薬、廃棄物処理に費用の掛かる試薬の使用を回避するなど、常に製造コスト削減を念頭に置いておく必要がある。
本講座では製造コスト削減を意識した原薬製造法設定と、実際の原価計算法を述べる。
- 第1部
- 製造法設定におけるコスト削減の方法論
- 一般的な原薬製造法設定の方法の解説と製造コストに影響する要素の説明
- 既存医薬品の製造法評価 … 主な医薬品原薬製造法の定性的評価
- いくつかの既存医薬品について、報告されている製造法を紹介し評価する。
- 第2部 製造原価と製造法評価
- 製造原価の要素 (原材料費、人件費、設備費など) について
- 原価計算の実際 (原価計算方法の説明と簡単な化合物についての例)
- 創薬段階の合成法と原価計算
- 塩野義製薬の開発品 (ガストリン受容体拮抗薬S – 0509) について創薬段階の合成法を説明し、原価計算する。
- 開発段階の製造法と原価計算
- 同じ開発品について治験薬製造の製造法を説明し、原価計算する。
- 「上記3.4.」の製造原価を比較し総括する。
医薬品原薬、中間体、化学品開発の最終目標はその商用生産にあり、スケールアップ検討は避けられない部分である。経験的に商用生産に結び付けたプロジェクトは多数あるが、スムーズに進んだことは殆どなく、失敗した経験がその後の商用生産に役立つケースが多い。しかし、スケールアップで失敗すれば時間、原料費等損失は大きい。実際に経験した失敗をどのように解決して商用生産に結び付け、その後の検討に生かしたか実例をもとに説明する。
第2章では、一つの化合物に絞り、実験室スケールからパイロット (200～300L) 、更に商用生産 (数1000Lスケール) へのスケールアップで経験した失敗例、問題点をどのように解決して商用生産にたどり着いたか、各工程のポイントを含め説明する。
- スケールアップとは
- 考え方、医薬品原薬の開発を例に
- チェック項目
- 実験の進め方、スケールダウン実験の重要性
～過酸化水素水によるスルフィド誘導体の酸化反応を例に
- アミノチアゾール酢酸誘導体の商用生産 (7工程、数トン/年生産) の例
- 出発原料 (アセト酢酸エステル誘導体) の選定 (何を基本に設定すべきか?)
- 原料、中間体の安全性評価
- オキシム化工程 (NaNO2/酸) での酸の選択、考え方
- ジメチル硫酸によるメチル化工程での塩基の選択、考え方
- 爆発性中間体の単離回避の検討、廃液の問題
- 臭素化工程のスケールアップの問題点、反応開始、副生物、反応機構
- チオ尿素によるチアゾール閉環工程での塩基の選択、副生するanti異性体の除去
- アシル化工程の簡略化 (操作が煩雑、抽出-濃縮工程の省略)
- アシル化、加水分解生成物の単離方法 (生成物はクリーム状で濾過性が悪く、遠心脱水に長時間必要)
- 加水分解工程の改良 (副生物が発生) 、操作簡略化
- 加水分解生成物 (カルボン酸誘導体) の再結晶工程の問題 (異性化) 回避
- 最終工程 (五塩化リンによるクロル化)
- コスト問題から溶媒回収が必須
(塩化メチレン/n-ヘキサン混合溶媒から塩化メチレン、n-ヘキサンを回収できるか)
- 最終洗浄溶剤と乾燥後の製品の品質の相関性
- 回収溶剤 (塩化メチレン、n-ヘキサン) に微量のアセトンが混入
- その他の事例
- 設備が腐食してしまった (小スケール実験では想定不可)
- ジャケットの保温効果 (想像以上に保温効果が良く、オーバー反応)
- 加水分解後の濃縮 (濃縮中に反応が進行)
- 原料のグレード変更:低純度品 (98%) を高純度品 (99.5%↑) に変更したところ逸脱、規格外の製品が得られた
- 水和物→無水和物の変換 (乾燥機の選択を誤って失敗)
- 危険な試薬を使用しなくてはならない (20Lスケール以上は危険性で実施不可)
- 先入観を持って検討を開始したため検討に時間を要した
- スケールアップを計画したら目的純度の原料が入手できない
- 転位反応が原因でスケールアップしたら目的物が得られなくなった
- その他