品質リスクの観点をふまえた海外を含めたサプライヤー管理/Audit実施と原材料の受け入れ検査・サンプリング

原薬や資材の品質確保があって初めて医薬品の品質を確保できる。また製造委託が増えており、それもグローバルで増加している。品質は製造の現場で造り込まれている。製造所の品質リスクの確認は品質問題を未然に防ぐための重要な手段である。ところが、このGMP監査がGMPシステムの監査に留まり、品質リスクの観点からの監査になっていない場合が多い。監査していたのに品質問題が生じた。PMDAのGMP適合性調査で適合した製造所を他国のGMP監査で問題が指摘され、その製造所で製造した製品の回収が日本で起きている。 　今回は原料/資材メーカー/製造委託先の、特に問題が起きやすい海外製造所の問題点を含め、品質管理/品質保証30年の経験から、品質リスクに的を絞った監査のポイントと原料/資材メーカー/製造委託先の品質指導を実際の多くの事例を紹介しながら説明する。

1. サプライヤー管理の要求事項と重要性
   1. PIC/S-GMPのサプライヤー管理
   2. GQPの原薬製造所管理
   3. GQPの製造委託先管理
   4. 原料/資材メーカーの品質トラブルによる製品回収/承認取得遅延例
      • 原料に毛髪混入
      • 原薬のMFに齟齬
      • 資材メーカーでの異種フリップキャップ混入による製品回収 など
2. 海外製造所の問題点
   1. 異物/外観の問題
      • 異物による製品回収
      • 注射剤の異物の海外とのギャップ
   2. レギュレーション (製造販売承認書) との齟齬
   3. 変更管理の難しさ
3. PMDAの最近の動向
   1. 韓国原薬メーカーのGMP不備に伴う、製品回収と改善命令
   2. 日本の製造所のGMP不備に伴う製品回収と指摘内容
   3. 他社の新製品のGMP適合性調査不備の自社への影響
4. PIC/S-GMPの全梱の同一性確認の対応
   1. PIC/S-GMPの求めていること
   2. 対応方法
5. 原材料の受け入れ検査
   1. 異物/外観の受け入れ検査例
   2. JISZ9015の抜き取り検査とOC曲線の理解
   3. 受け入れ試験の限界
6. 具体的な品質トラブル事例から学ぶ
   1. バラ包装のキャップを開けたら虫があった (製品苦情)
   2. ドリンク剤の使用期限と製造番号の捺印が逆になっている (製品苦情)
   3. 注射剤の粉末充填品をろ過したらフィルターに多くの異物 (大学病院薬剤部からの苦情)
   4. 原薬の中に,ガラス異物が何個か見つかった (逸脱)
   5. 注射剤のバイアル瓶の個装箱への包装時に他社製品のフリップキャップが見つかった (逸脱)
   6. 注射剤のバイアル瓶の不溶性異物試験で繊維が幾つか見つかった (OOS)
   7. 注射剤の溶解液の経年品でフレークスが見つかった (安定性試験)
   8. 品質再評価の試験方法が,1/12個アウトにでている (新規試験方法設定)
   9. 他社製品の自社への販売移管時の品質評価 (導入時の品質評価)
   10. ドリンク剤 (食品) の栄養成分表示ミスが見つかった (問い合わせ)
   11. 逸脱により原薬がなくなり,次ロットが製造できない (変更管理時の在庫の手当)
   12. 中国査察時に製造販売承認書に記載されていない原薬製造所で異物除去 (製造販売承認書からの逸脱)
   13. 製造販売承認書からの逸脱 (一変事項の個所だが品質には影響しない)
   14. 注射剤委託製造所で不溶性異物試験が適合しない (欠品のリスク)
   15. 仕入れ品の製造業の更新時に品目漏れがあり,製造所のある県の監視指導が製品回収を示唆している (仕入れ品先の品質保証)
   16. 処方成分でないものを製造工程で使用していることが判明 (レギュレーション厳格化への対応)
   17. ある製品のOOSが何度も発生している (当局査察時のリスクと収去時のリスク)
   18. 研開から移管された注射剤の新製品の不溶性異物の不良率が高い (研開からの移管時の品質保証)
   19. 注射剤の海外製造所が買収され,注射剤棟とそれ以外に分離される (海外買収時の対応)
   20. 新規申請中に製造所がFDA483Formを受け,自主操業停止決断/承認後1年後に欠品 (新規申請中の安定供給について)
7. GMP監査の全体像
   • GMP監査の流れ
   • 相手先との関係
   • 社内購買部門との関係
8. GMP監査の事前準備
   • 取り決め事項で監査できることを盛り込む
   • 依頼レター
   • 日程調整
   • その他の連絡
9. GMP監査当日
   • 挨拶で伝えること
   • 相手先との良好な関係構築
   • 必要文書の依頼
   • Plant tour
   • Closing
10. 実際のGMP監査項目 (リスクマネジメントの観点も含め)
    1. 文書管理
       • 文書配布 (現場の文書との版No.確認)
       • 現場でのコピー防止
       • SOPの定期的な見直し
    2. 衛生管理
       • 手指の怪我の確認方法/頻度/記録
    3. 保管倉庫管理
       • サンプリング室の管理
       • 不適ロットの管理
       • 1製品 /1パレット
       • 温度マッピング
    4. 製造管理
       • 製造支援設備の監査事項 (空調,用水システムなど)
       • キャリブレーション漏れの確認
       • クロスコンタミ防止の確認
       • 洗浄バリデーションの確認
       • 計量/仕込みのダブルチェック
       • 実際の逸脱件数
       • 防虫/毛髪対策
       • 服装の確認
       • 製造ラインにあるサインの無い製造指示書
       • 刻印 (臼と杵) の管理
    5. 試験検査室管理
       • 試験室のOOSの運用
       • 換算仕込み原料の確認
       • 試験室の標準品管理 (トレーサビリティ)
       • 試験者の認定SOP
    6. 包装・表示
       • 表示資材の計数管理
       • ラインでの全数保証システム
       • 表示物の校了確認
       • テストサンプルの管理
11. PMDA/県の査察
    1. GMP適合性調査
    2. 製造販売業更新 (GQP) 査察
    3. 準備と当日の体制
    4. 指摘事項と対応
• 質疑応答・名刺交換