原薬・中間体スケールアップの基礎とトラブル回避策

競争の激しい医薬品業界において原薬・中間体の遅滞なき供給は極めて重要な要件である。 　スケールアップする際に行なうべき事、注意すべき事、トラブルを回避しながら効率的にサンプルを供給する体制作りは企業の実力の見せ所でもある。 　効率的なフローシート作成の観点から何を検討すべきか、GMP対応とその詳細を解説する。

1. プロセス化学とは、その役割
   1. プロセス化学の意味するもの
2. プロセス開発の重要性と問題点
   1. 出発原料の決定
   2. 反応条件の改良
   3. 溶媒の選択: クラスI,II,IIIの選択
   4. プロセス開発の重要性:変更しなくてよい製造フロー確立の為に
   5. 開発ステージとサンプル供給量の関係: 何故大量のサンプルが必要なのか
3. スケールアップの基礎
   1. スケールアップの準備と予備知識
   2. コルベンと反応釜の違い
   3. ラボでの取り組み方: ラボの重要性とデータ解析
   4. スケールアップの留意点: トラブルと事故を防ぐために
   5. 不均一系の撹拌操作におけるトラブルと対策
   6. 反応機の伝熱上でのトラブル対策
4. スケールアップの問題点
   1. スケールアップのMerits
   2. 反応工程の簡略化: 操作性、コスト削減
   3. 反応制御と操作性の改良: 反応の危険性を避けるために
   4. 操作性の良いフローチャートとは: 安全性と生産性を確保するために
   5. 開発を行う上でのコストの問題と解決策
   6. 開発を行う上でのスケジュールマネジメント: 供給のタイミング
   7. 開発を行う上での他部署との連携・交渉術
5. 実機を想定したダウンスケール実験の進め方
   1. ダウンスケールとは
   2. 目的と手法
   3. 評価の仕方
6. 治験薬のスケールアップと留意点
   1. 臨床試験に使用する原薬
   2. スケールアップのポイントと留意点
7. 改正薬事法とGMP
   1. アウトソーシングとGMP:効果的なアウトソーシングとは
   2. CMC資料 (原薬部分) の作成について
8. 効率化とGMP:原薬GMPについて
   1. GMPの歴史と主要項目
   2. FDA-483で多い指摘とは
   3. 不純物の検出とその対策: 不純物プロファイルと重要性
   4. 品質の問題:Discrepancy-分析の重要性と信頼性
   5. ICHの歴史と目的:ICHQ9,Q10,Q11
   6. PIC/Sについて
9. スケールアップ事例
   1. L-DOPAの合成
   2. R (+) -3-Hydroxy Pirrolidineの合成
   3. Grignard反応
10. 結晶多形
    1. 結晶多形の要因と結晶制御について
    2. Polymorphismの確認
    3. 結晶多形の例
    4. 結晶多形に関する留意点: 多形の存在と開発方針
    5. 特許の権利化
11. 発熱・暴走反応
    1. 発熱反応の問題: 化学反応の理解と応用
    2. スケールアップ時の発熱に関する問題点と解決法:何故事故は起こるのか
    3. 発熱反応の例と留意点: 馴染み深い反応に秘められた危険性
    4. 可燃性気体・液体及び紛体の危険性評価と防止・抑制対策
    5. 事故例
12. 静電気対策
    1. 原因分析と対策: 安易な取り組みは災害の元
    2. 静電気発生の基礎
    3. 静電気の事故例
13. スケールアップとトラブル対策
    1. NaHの取扱
    2. 技術の伝承
    3. 危険予知の訓練
14. 反応安全性の検討: 社内組織の立ち上げ
15. 委受託製造の課題と留意点
    1. 双方の利益の為に
    2. アウトソーシング時の委託先の監査について
16. プロセス化学を取り巻く環境
    1. 世界経済状況激変とプロセス化学
17. まとめ
18. Q & A