バイオ・抗体医薬品CMCにおける規制当局の関心が高い重要ポイントと申請に必要なデータ (2日間)

第1日目 第1部 バイオ・抗体医薬品における各種会合体・凝集体評価と新規製造工程由来不純物試験法

(2014年3月27日 10:00〜12:30)

～規制当局の関心が高い重要ポイント

　バイオ医薬品に対する免疫原性は、臨床試験中または上市後のタンパク医薬の医薬品としての是非をも左右する深刻な問題である。しかしながら、製薬企業においてバイオ医薬品中のタンパク質会合・凝集体、そしてHost cell proteins (HCP) を評価する技術は未だ旧態依然であると言える。また、現在危惧されているSubvisible particles (SVP) に関しても、その評価法において当局から指針は示されておらずバイオ医薬品開発現場における“頭痛の種”となっている。 　本講では、バイオ医薬品における免疫原性のリスク因子であるタンパク質会合・凝集体とHCPを評価する技術にフォーカスし、現行法の問題点を指摘するとともに新規評価法について紹介する。さらに、最近開発/発売された新規SVP評価装置の説明とそれらの比較を行うこととする。

1. バイオ医薬品における免疫原性のリスク因子
2. タンパク質会合/凝集体・Subvisible particles・不溶性微粒子の評価
   1. 各種タンパク質会合/凝集体・不溶性微粒子評価法におけるWorking range
   2. 新規Subvisible particles (SVP) 評価法の比較
   3. Size Exclusion Chromatography (SEC) 法の問題点とその対策
   4. タンパク質会合/凝集体の新規評価法とその問題点
   5. 現行の不溶性微粒子検査法 (HIAC) の問題点
   6. 新規不溶性微粒子評価法Microflow Digital ImagingとHIACとの比較
   7. 不溶性異物の同定法
   8. 薬液中の不溶性異物同定のフロー
   9. バイオ (抗体) 医薬品凝集化の主な原因とその生成メカニズム
3. Host cell proteins (HCP)
   1. 現行のHCP定量法とその問題点
   2. HCPの新規定量法・評価法の提案

第1日目 第2部 バイオ医薬品申請資料におけるCTD項目毎のデータ評価・申請に必要なデータとその記載

(2014年3月27日 13:10〜15:30)

　バイオ医薬品の申請についての要点をCTDの項目ごとに説明し、データ評価、その記載の注意点をできるだけ解り易く説明します。

1. CTD作成へのアプローチ
   1. バイオ医薬品の特徴
   2. 申請資料の構成
   3. CTD作成における留意点
2. 応用編
   1. バイオ製品の審査トレンドについて
   2. 審査報告書をもとに
   3. PMDAの目線

第1日目 第3部 バイオ医薬品におけるCMC・CTD 申請/変更管理の3極の記載レベルの差と照会事項における要求の違い

(2014年3月27日 15:40〜18:00)

　最近国際調和はいろいろな組織、レベルで進んでおり、グローバル開発を後押してきました。一方、各主要国に特有の規制事項が存在するバイオ医薬品CMCの分野では依然ギャップを感じます。 　本講演ではバイオ医薬品の承認申請、変更管理における三極で申請資料の記載レベルの差及び要求事項の相違を解説します。

1. 国際調和の最新動向
2. 三極での変更管理
   1. アメリカの変更管理
   2. EUの変更管理
   3. 日本の変更管理
3. バイオ医薬品の特徴及びその変更管理
   1. 各タイプのバイオ医薬品
   2. 製造方法の変更管理
   3. 規格の変更管理
   4. 安定性及び保存期間の変更管理
   5. バイオ後続品・類似バイオ医薬品の承認申請
4. バイオ医薬品の変更管理の実例
   1. セイルバンクの変更
   2. 原薬製造方法の変更
   3. 製造施設の変更

第2日目 第1部 バイオ/抗体医薬品・バイオシミラーのCMCにおける同等性・同質性評価と必要なデータ

～規制当局の関心が高い重要ポイント

(2014年4月11日 10:30〜13:00)

　本講ではバイオおよび抗体医薬品 (バイオシミラーも含む) を開発しようと企画している企業を対象に、いかにバイオ医薬品を開発するか、自社に製造設備がない場合はどのような基準でCMOを選択するのか、製造や品質をどう管理するか、同等性/同質性をいかに担保するか、規制当局は何をみているのか等について概説する。

1. 抗体医薬品開発のCMC及びCMO戦略
   1. CMOまたは提携企業選択の留意点
   2. 国内・海外のCMO
   3. 原薬製造プロセスの開発 (前臨床、臨床から市販へ)
2. 抗体医薬品の製造と品質管理
   1. ICHガイドラインとCTD Module3 (Quality)
   2. 厚生労働省による抗体医薬品の品質評価のためのガイダンス
   3. モノクローナル抗体生産のための遺伝子発現構成体の構築
   4. 細胞基材の樹立
   5. 培養及び精製
   6. ウイルス安全性
   7. プロセス・コントロール
   8. 製法変更
   9. 特性解析
   10. 規格及び試験方法
   11. 標準物質
   12. 製剤開発
   13. 安定性と輸送 (特に液体製剤品)
3. 申請に必要な特性解析データの具体例
   1. 構造
      • アミノ酸組成及びアミノ酸配列
      • N末端及びC末端アミノ酸配列
      • ペプチドマップ
      • スルフヒドリル基及びジスルフィド結合
      • 糖鎖
      • 人為的修飾
   2. 物理化学的性質
      • 質量分析
      • 分光分析 (円二色性分析など) や示差走査熱量測定
      • 電気泳動パターン
      • 液体クロマトグラフィー (サイズ排除、イオン交換、疎水性、逆相など)
   3. 生物学的性質
      • 結合特性
      • 機能的特性
   4. 不純物
      • 凝集体
      • 重合体及び切断体
      • 不溶性微粒子
      • ジスルフィド結合形成不全体
      • H 鎖C 末端リジン欠失体
      • メチオニン残基の酸化体
      • 脱アミド体及び異性化体

第2日目 第2部 バイオ医薬品における規格・試験方法設定と分析法バリデーションの規制当局の関心が高い重要ポイント

(2014年4月11日 13:50〜16:20)

　本講では、主にバイオ医薬品の開発QC担当および申請データ取得を予定されている方に、バイオ医薬品の開発における規格・試験方法の設定と分析法バリデーションを実施するための戦略的な手法と規制当局の関心が高い重要ポイントについて実例を交えながら説明を行う。

1. 規格試験設定に関するレギュレーション
2. 規格設定に関する基本的な考え方
   1. 規格設定の手順
   2. 安定性試験と規格設定
3. 規格試験方法の確立と規格値設定根拠の実務的な考え方 (事例紹介)
   1. 開発段階における治験薬の規格設定
   2. 不純物含量試験の規格設定の考え方
   3. 凝集体の試験
4. 分析法バリデーション実施に関するレギュレーション
   1. 分析バリデーションに関する通知
5. バリデーション実施に関する基本的な考え方
   1. 分析能パラメータの評価ポイント
   2. 基準値設定の根拠
   3. 開発段階における分析バリデーション
6. バイオ医薬品分析における性能評価と評価結果の考え方 (事例紹介)
   1. 抗体の糖鎖プロファイル試験 (規格試験)
      • 特異性評価
      • 真度評価
      • 精度評価
   2. ペプチドマップ試験のバリデーション
      • 特異性評価
      • 精度評価