(2014年1月27日 10:30〜13:00)
医薬品における代謝物の毒性は原薬の非臨床試験で一般的に評価が行われていますが、既知の毒性代謝物や動物種差のみられる代謝物では、ケースバイケースで評価試験が実施されています。ICH ガイドラインM3 (R2) では、in vitroにおける動物種差データに基づいたトキシコキネティクスの重要性が指摘され、Q&Aでは、ヒトにおける代謝物量に応じた非臨床評価スキームが示されている。ICH S2 (R1) では、遺伝毒性試験の評価において生体特有の要素 (代謝物等) を加味して毒性評価を行うこと等、代謝物への毒性評価対策が明らかになってきています。 今回、ICHガイドラインに加えて代謝物の活性や構造に起因する毒性の事例とともに毒性評価の課題を整理して解説いたします。
(2014年1月27日 13:50〜16:30)
講師は2013年度薬物動態学会での創薬貢献北川賞の受賞に繋がるセフィキシム (経口抗生物質) 、ソマゾン (成長ホルモン) 、タクロリムス (免疫抑制剤) 、ミカファンギン (抗カビ抗生物質) 、アイソダック (制癌抗生物質) の代謝物の構造解析と定量分析での難題を解決し創薬に貢献した。LC-MSの改良や構造解析ソフトの改良にも貢献した。
最近の業績はSafety Testing of Drug Metabolites (MIST) ガイダンスの対策をマイクロドース試験で実施した。また標準物質のない代謝物をLC-MSで定量するMIST対策を確立し論文発表した。
先ず、LC-MSのプロトン化分子とフラグメンテーションに基づいたヒト代謝物の構造解析の知識、測定技術、演習問題で構造解析の基礎力をつける。ヒト代謝物の構造解析・同定のMIST対策は開発スケジュールに大きく影響し、安全性試験動物の選択、臨床試験でのヒトin vivo代謝物による開発候補品の選択の判断基準、ヒトでの活性代謝物の諸問題の解決対策、申請データまで重要な役割を担っている。
構造解析のスピードを重視する早期での戦略・方法・実施と、申請データの網羅的代謝物の精度、正確を必要とする代謝物の構造解析の戦略・方法・実施をお話し、医薬品も合成低分子医薬品、醗酵や天然物の比較的分子量の大きな医薬品、最近の傾向では蛋白・核酸の高分子医薬品があり、構造解析の方法・戦略・実施が異なる。製薬会社で創薬・医薬品開発の合成研究・薬物動態研究の経験、学生時代から今日まで創薬・医薬品開発研究の経験で培った質量分析の知識・技術のknow-howを若い世代に引き継いでおきたい。